다제내성 그람음성균 치료제

Antibiotics for multidrug-resistant gram-negative bacteria

Article information

J Korean Med Assoc. 2022;65(8):490-497

Publication date (electronic) : 2022 August 10

doi : https://doi.org/10.5124/jkma.2022.65.8.490

Cheol-In Kang, MD

Division of Infectious Diseases, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea

강철인

성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 감염내과

Corresponding author: Cheol-In Kang E-mail: cikang@skku.edu

Received 2022 July 4; Accepted 2022 July 13.

Trans Abstract

Background

Increase in antimicrobial-resistant bacteria continues to be challenge to physicians. Particularly, multidrug-resistant (MDR) gram-negative bacilli (GNB), such as extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producers and carbapenem-resistant pathogens, are becoming a major human health problem globally.

Current Concepts

Gram-negative bacteria have developed resistance via mechanisms encoding AmpC beta-lactamases, ESBLs, and carbapenemases. The therapeutic options available for these pathogens are extremely limited. Infection by MDR bacteria is associated with ineffective antimicrobial therapy, which poses a major threat to the survival of patients with serious infections. Physicians should be familiar with the local epidemiology of MDR bacterial infections and the available therapeutic options. Carbapenems are considered as the drugs of choice for treating ESBL or AmpC-producers. However, increased use of carbapenems in response to an increased prevalence of MDR pathogens could be associated with the rapid emergence of carbapenem resistance. Therefore, there is an ongoing quest for carbapenem-sparing regimens for the treatment of MDR-GNB. Treatment of MDR-GNB infections need not be limited to carbapenems as novel antimicrobial agents are now available.

Discussion and Conclusion

This comprehensive review aims to describe therapeutic options available for MDR-GNB infections in Korea, a country with a high prevalence of MDR pathogens. Recently developed antimicrobial agents that should be urgently introduced in Korea include ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, and cefiderocol. These drugs have been shown to be effective against carbapenem-resistant Enterobacterales, carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii.

Keywords: Anti-bacterial agents; Bacterial drug resistance; Gram-negative bacteria; Beta-lactamase inhibitors

Keywords: 항생제; 항생제내성; 그람음성균; 베타락탐분해효소억제제

서론

인류 역사에서 항생제를 의료 현장에서 사용하기 시작한지 80여 년이 흘렀다. 페니실린(penicillin)이 처음 개발된 이후 수많은 종류의 항생제가 개발되었지만, 세균 역시 항생제 내성을 나타내는 돌연변이를 만들어냄으로써 안전하고 효과적인 항생제를 무용지물로 만들곤 했다. 인간이 새로운 항생제를 개발하는 속도에 비해 세균이 항생제 내성을 만들어내는 속도가 훨씬 더 빨라서 항생제 내성 문제는 점점 더 심각한 보건학적인 문제가 되고 있다. 특히 요로감염, 복강내 감염, 원내폐렴 등을 일으키는 대표적인 세균인 그람음성균은 다양한 항생제 내성 기전을 나타냄으로써 다제내성균이 흔하다. 광범위 세팔로스포린(cephalosporin) 계열이니 페니실린 계열 항생제에 내성을 보이는 그람음성균 감염증이 증가하면서 카바페넴(carbapenem) 계열 항생제의 사용량이 필연적으로 증가하게 되었고, 최근 10여 년 동안 카바페넴내성 그람음성균에 의한 의료관련 감염증의 급격한 증가를 경험하고 있다[1-4].

카바페넴내성 그람음성균에 대한 새로운 치료제를 개발하기 위한 인류의 노력으로 다행히 사막의 오아시스처럼 새로운 항생제들이 의료 현장에 도입되고 있다. 미국, 유럽 국가 등에서 이미 승인되어 사용 중인 새로운 항생제도 7-8개 가량 되고, 2상과 3상 임상연구 중인 항생제도 10개가 넘는다[5-7]. 최근 미국감염학회에서 발표한 ‘다제내성 그람음성균에 대한 항생제 치료지침’에도 새로 개발되어 사용 중인 항생제들이 우선적으로 선택해야 하는 일차 치료 항생제로 다수 포함되어 있다[8,9]. 하지만 최근 10년 동안 개발된 새로운 항생제들 대부분은 아직 국내에 도입이 안되었거나, 도입되었더라도 국민건강보험 적용이 안되어서 사용에 제한이 있는 실정이다[10]. 이 논문에서는 다제내성 그람음성균에 대한 적절한 항생제 치료 방안에 대해서 논의하고, 시급히 국내 도입이 필요한 새로 개발된 항생제에 대하여 간략히 소개하고자 한다.

그람음성균의 Beta-Lactamases 종류와 임상적 의의

그람음성균에서 페니실린이나 세팔로스포린 계열 항생제에 내성을 나타내는 대표적인 내성 기전이 beta-lactamase이다. Beta-lactamase를 구분하는 대표적인 분류법이 Ambler 분류인데, class A, B, C, D로 구분한다[6]. Class A에는 TEM, SHV, CTX-M 등의 narrow-spectrum beta-lactamase 유전자에서 유래된 extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs)가 포함되고, carbapenemases 중 Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)가 포함된다. Clavulanic acid과 tazobactam에 의해 억제되므로 항생제 감수성 검사에서 amoxicillin-clavulanate과 piperacillin-tazobactam에 감수성을 보이는 경우가 흔하다. 최근 새로 개발된 beta-lactamase 억제제들은 대부분 KPC를 억제할 수 있다. Class B에는 New Delhi metallo-β-lactamase (NDM), imipenemase (IMP), Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (VIM)과 같은 metallo-beta-lactamases (MBL)가 포함된다[11]. 카바페 넴을 포함한 대부분의 beta-lactams 계열 항생제들이 이효소에 의해 분해되는데, aztreonam은 비교적 안정적이다. 현재까지 개발된 beta-lactamase 억제제들 중 효과적으로 MBL을 억제할 수 있는 것은 없는 실정이다[12]. Class C에는 AmpC beta-lactamases가 포함된다. 세팔로스포린 계열 항생제들은 모두 이 효소에 의해 분해되는데, cefepime은 비교적 안정적이다. Class D에는 oxacillinase (OXA) type beta-lactamases가 포함된다. OXA-48이 대표적인 carbapenemase이다.

광범위 세팔로스포린내성 그람음성균 감염증의 항생제 치료

그람음성균에서 광범위 세팔로스포린에 내성을 나타내는 대표적인 기전은 ESBL과 AmpC beta-lactamase 생성이다[13,14]. ESBL 또는 AmpC beta-lactamase를 생성하는 그람음성균에 의한 감염증에서 우선적으로 추천되는 항생제는 카바페넴 계열 항생제이다[9,15]. 카바페넴 계열 항생제는 imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem이 대표적이며 이 중 ertapenem은 하루 1회 투여가 가능하여 외래 주사 치료실에서 투여 가능하다는 장점이 있다. 하지만 ertapenem은 Pseudomonas와 Acinetobacter에 효과가 없다는 제한점이 있다. 세팔로스포린 계열 항생제 중 cefepime은 AmpC beta-lactamase에 안정적이므로 AmpC beta-lactamase 생성균의 치료제로 사용 가능하다. 하지만 cefepime의 minimum inhibitory concentration이 4 μg/mL 이상으로 상승되어 있는 경우 ESBL을 함께 가지고 있는 경우가 흔하므로 카바페넴을 투여하는 것을 추천한다[8]. ESBL 생성균이 piperacillin-tazobactam에 대한 감수성이 좋은 경우가 흔한데, 균혈증(bacteremia)을 동반한 중증 감염에서 meropenem과 비교한 임상연구에서 piperacillin-tazobactam의 치료 실패율이 더 높았으므로, 중증 감염에서는 카바페넴을 추천한다[16]. 하지만 요로감염 등의 경증 감염에서는 piperacillin-tazobactam 감수성인 경우 piperacillin-tazobactam을 투여해볼 수 있다[17].

카바페넴내성 그람음성균 감염증의 항생제 치료

Carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE)에 대해서 colistin과 tigecycline이 사용 가능한 대표적인 약제이 다[15,18]. Colistin은 50여 년 전 개발되었으나 부작용으로 인하여 시장에서 퇴출된 약이지만 최근 다제내성 그람음성균 감염이 증가하면서 다시 생산을 시작한 약제이다. 카바페넴을 포함한 모든 항생제에 내성을 보이는 경우 사용 가능한 항생제이다. 신 독성과 신경 독성이 문제가 되므로 혈청 크레아티닌, 전해질 등의 모니터링이 필요하다. 혈중 농도가 낮으므로 중증 감염에서 투여할 경우 가능한 다른 항생제와 병합해서 투여하는 것을 추천한다[19]. 최근에 개발된 테트라사이클린(tetracycline) 계열 주사 항생제로서 tigecycline이 있다. Tigecycline은 간에서 대사되어 담도를 통해 배설되기 때문에 혈중 농도의 100배 이상의 약물 농도가 담즙액에서 검출되며 대장 상피세포에서도 높은 농도를 유지한다. 따라서 복잡성 복강내감염에서 사용 가능한 항생제로 승인 받았다[15,18]. 복잡성 피부연조직 감염에서도 투여 가능하다. 그람양성균, 그람음성균, 혐기균에 대해 항균력이 있는 광범위 항생제이며 의료관련 감염에서 문제가 되고 있는 methicillin-resistant Staphylococcus aureus, vancomycin-resistant Enterococcus, ESBL 생성 균주 등에도 항균력이 있어 tigecycline은 단일요법만으로도 여러 가지 내성 균주들을 치료할 수 있다. 하지만 tigecycline은 Pseudomonas, Proteus균에 대한 항균력이 부족하므로 이들 균주 감염에 대해서 사용해서는 안되고 혈중 농도가 낮기 때문에 균혈증을 동반한 경우나 중증 감염에서 단독요법으로 투여할 경우 주의를 요한다. CRE 중 ertapenem에만 내성을 보이고 imipenem-cilastatin 또는 meropenem에 대한 감수성이 유지되는 경우가 있는데, 이런 경우 고용량 meropenem을 prolonged infusion 방식으로 투여해볼 수 있다[9].

카바페넴 내성 Pseudomonas, Acinetobacter균은 다른 계열 항생제에도 내성을 보이는 경우가 흔하여 사용 가능한 항생제에 제한이 있다. 일부 균주들은 cefepime, aztreonam, ciprofloxacin, amikacin 등에 감수성을 보이는 경우가 있어 감수성 항생제를 사용할 수 있다. 하지만 대부분의 카바페넴 내성균은 다른 항생제에 모두 내성을 보이는 경우가 흔하므로 이 경우 colistin을 투여해야 한다[20]. Amikacin, tobramycin 등의 aminoglycoside에 감수성 균주라면 다른 항생제와 병합해서 aminoglycoside 투여를 고려해볼 수 있다. Pseudomonas와 달리 Acinetobacter균은 tigecycline, minocycline에 감수성이 있는 경우가 흔하다. 고용량 sulbactam이 Acinetobacter에 대한 항균력이 있으므로 고용량 ampicillin-sulbactam을 투여해볼 수 있으며, 가능한 다른 항생제와 병합요법을 추천한다[8,21].

국내에 시급히 도입되어야 할 새로 개발된 항생제

최근 10여 년 동안 다제내성 그람음성균 감염증에 사용 가능한 여러 가지 항생제가 새롭게 개발되었고, 미국과 유럽 등에서는 승인되어 사용 중이다. 이 중 임상적인 유용성이 뛰어난 약제로서 국내에 시급히 도입되어야 할 것으로 판단되는 5가지 항생제를 소개한다. 새로운 beta-lactam/beta-lactamase 억제제로서 ceftolozane-tazobactam, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam, meropenem-vaborbactam이 있고 새로운 siderophore 세팔로스포린 계열 항생제로서 cefiderocol이 있다. 이 중 ceftolozane-tazobactam은 수년 전 국내에 도입되었으나 여전히 국민건강보험이 적용 안되고 있는 상태이므로 포함시켰다. 이 항생제들의 다양한 다제내성 그람음성균에 대한 항균력, 임상적 적응증 등을 Table 1에 정리하였다[7,10,12,22-24].

Table 1.

Activity of novel antimicrobial agents recently developed against gram-negative bacteria

1. Ceftolozane-tazobactam

Ceftolozane은 새로 개발된 세팔로스포린 계열 항생제로서 ceftazidime에 비해 AmpC beta-lactamase에 더 안정적인 항생제이다[6]. 특히 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 에 대한 항균력이 ceftazidime보다 우수하며, tazobactam을 추가함으로써 ESBL 생성 균주에 대한 항균력도 향상되었다. 하지만 ceftazidime과 마찬가지로 Streptococci에 대한 항균력이 떨어지고 Enterococcal, Staphylococcal species 에 대한 항균력이 거의 없다. 복잡성 요로감염에 대한 임상 연구에서 levofloxacin과 비교하여 유사한 치료효과를 보였고, 복잡성 복강내 감염에 대한 임상연구에서 ceftolozanetazobactam과 metronidazole 병합요법은 meropenem과 유사한 치료효과를 보였다[25,26]. 원내폐렴에 대한 임상연구에서 meropenem과 유사한 치료효과를 보였다[27]. 이러한 임상연구 자료를 근거로 복잡성 요로감염, 복잡성 복강내 감염, 원내폐렴의 치료제로 승인을 받았다. 국내에도 도입되어 있으나 현재 국민건강보험 적용이 되지 않아 비보험으로 처방해야 하는 약제이다. 국내 임상 현장에서는 카바페넴내성 녹농균 감염증의 치료제로 우선 추천될 수 있겠다.

2. Ceftazidime-avibactam

Avibactam은 tazobactam 이후 새로 개발된 beta-lactamase 억제제로서 tazobactam보다 광범위한 beta-lactamase 억제제이며 ceftazidime과 조합을 이루면서 그람음성균에 대한 새로운 항생제로 개발되었다[6]. Avibactam은 ESBL과 AmpC beta-lactamase는 물론이고, carbapenemases 중 KPC와 OXA-type carbapenemases 도 억제 가능하므로, ceftazidime-avibactam은 ESBL, AmpC 생성균, CRE, 녹농균에 대한 항균력이 우수하다. 하지만 Acinetobacter species와 MBL 생성균에 대한 항균력이 거의 없다[12]. 원내폐렴과 복잡성 복강내 감염에서 meropenem과 비교하였고 복잡성 요로감염에서 imipenem-cilastatin과 비교하였는데, ceftazidime-avibactam은 비교 항생제와 유사한 치료효과를 보여주었다[28-30]. 이러한 임상연구 자료를 근거로 복잡성 요로감염, 복잡성 복강내 감염, 원내폐렴의 치료제로 승인을 받았다. 국내 임상 현장에서는 CRE와 카바페넴내성 녹농균 감염증의 치료제로 우선 추천될 수 있겠다.

3. Imipenem-cilastatin-relebactam

Relebactam은 avibactam처럼 tazobactam 이후 새로 개발된 beta-lactamase 억제제로서 tazobactam보다 광범위한 beta-lactamase 억제제이며, imipenem-cilastatin과 조합을 이루면서 그람음성균에 대한 새로운 항생제로 개발되었다[6,31]. KPC와 같은 class A carbapenemases를 주로 억제하며 MBL과 OXA-type 효소는 잘 억제하지 못한다. Imipenem-cilastatin이 ESBL과 AmpC 생성균에 대한 항균력이 우수하므로, relebactam을 추가함으로써 KPC 생성 CRE에 대한 항균력을 더 향상시킨 점이 특장점이다[6,32]. 복잡성 요로감염, 복강내 감염에서 imipenem-cilastatin과 비교하여 동등한 치료효과와 안전성을 확인하였다[33-35]. 원내폐렴, 인공호흡기 관련 폐렴을 대상으로 한 임상연구에서 piperacillin-tazobactam과 비교해서 동등한 치료효과를 보여주었다[36]. 국내 임상 현장에서는 KPC 생성 CRE 감염증의 치료제로 우선 추천될 수 있겠다.

4. Meropenem-vaborbactam

Vaborbactam은 avibactam, relebactam처럼 tazobactam 이후 새로 개발된 beta-lactamase 억제제로서 tazobactam보다 광범위한 beta-lactamase 억제제이며, meropenem과 조합을 이루면서 그람음성균에 대한 새로운 항생제로 개발되었다[6]. KPC와 같은 class A carbapenemases를 주로 억제하며, MBL과 OXA-type 효소는 잘 억제하지 못한다. 복잡성 요로감염을 대상으로 한 임상연구에서 piperacillin-tazobactam과 비교하여 동등한 치료효과를 입증하였다[37]. CRE 감염에서도 기존 치료제와 비교해서 우수한 치료효과를 확인하였다[38]. 국내 임상 현장에서는 KPC 생성 CRE 감염증의 치료제로 우선 추천될 수 있겠다.

5. Cefiderocol

Siderophore 세팔로스포린 계열이며 독특한 작용 기전으로 인해 다양한 beta-lactamases와 그람음성세균의 membrane permeability mutations에 대한 안정성이 향상되었다[23]. Cefiderocol은 세균의 철 흡수 시스템을 사용하여 세균 내에 능동적으로 운반되며, 그 결과 세균 속으로 효과적으로 들어가서 세포벽 합성을 저해한다. 이와 같은 작용 기전 때문에 트로이 목마라는 별명을 가지고 있다[23]. Cefiderocol은 ESBL, AmpC 생성균, CRE, 다제내성 녹농균, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia 등에 대한 항균력이 우수하다. Beta-lactam/beta-lactamase 억제제에 비해 A. baumannii에 대한 항균력이 우수한 점은 이 항생제만의 특장점이지만 충분한 임상 연구 자료로 카바페넴 내성 A. baumannii 치료효과가 입증 되지는 못한 상태이다[39]. 복잡성 요로감염과 다제내성 그람음성균에 의한 원내폐렴에서 승인되었다[23,40,41]. 국내 임상 현장에서는 A. baumannii를 포함한 카바페넴 내성 그람음성균 감염증에서 안전하고 효과적인 치료 항생제가 없을 경우 우선 추천될 수 있겠다.

결론

ESBL/AmpC 생성균, 카바페넴 내성균 등의 다제내성 그람음성균은 의료관련 감염에서 점점 더 심각한 문제로 대두되고 있다. 카바페넴, tigecycline, colistin, aminoglycoside 등 감수성을 보이는 항생제를 단독요법 또는 병합요법으로 투여하면서 치료하고 있지만, 적절한 항생제 치료가 매우 어려운 실정이다. 미국, 유럽 등에서는 최근 10년 동안 안전하고 효과적인 다양한 항생제들이 새롭게 개발되어 사용 중임에도 불구하고 아직 국내에 도입이 안되었거나, 도입되었더라도 국민건강보험 적용이 안되어서 사용에 제한이 있는 실정이다. 새로 개발된 항생제를 국내에 도입하는 과정에서 기존의 약가를 책정하는 정책, 관련 규제, 의료보험 적용 기준 등을 완화하는 등 신속한 도입을 위한 국가와 사회 각계 각층의 노력이 필요하겠다.

Notes

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Acknowledgements

This work was supported by the National Research Foundation of Korea (NRF) grant funded by the Korea government (MSIT) (Grant No. 2022R1F1A1072378).

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Peer Reviewers’ Commentary

다제내성 그람음성균 감염증은 세계 공중보건의 최대 위협 중 하나이다. 아직 국내 임상 현장에서 사용이 가능한 표준화된 항생제 치료 지침이 없고, 효과적이고 안전한 치료제가 없는 경우가 흔하다. 이 논문에서는 이러한 다제내성 그람음성균 감염증의 어려운 임상 문제를 해결하기 위해, 최신 문헌을 정리하여 국내에서 사용이 가능한 항생제를 활용한 치료 방법을 알기 쉽게 정리하였다. 특히, 그람음성균의 다양한 항생제 내성 기전에 따른 효과적인 항생제 치료 전략을 체계적으로 설명하여 임상 진료에 도움이 될 것으로 기대한다. 또한, 중환자 생명이나 감염관리 문제와 직결되는 필수의약품인 항생제 중에서 해외에서는 항생제 치료 지침에서 우선 권고되고 있음에도 불구하고 국내 도입이 포기 혹은 지연되고 있는 문제에 대한 정책적 배려를 잘 강조하고 있다. 이 논문은 임상 현장에서 다제내성 그람음성균 감염증에 적절한 항생제를 선택하는 데 큰 도움을 줄 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]

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Antimicrobial agents	Enterobacterales					Pseudomonas			Acinetobacter	Approved indications
Antimicrobial agents	ESBL	AmpC	KPC	OXA-48	MBL	Efflux	AmpC	MBL	OXA	Approved indications
Ceftolozane/tazobactam	Yes	Partial	No	Partial	No	Yes	Yes	No	No	cUTI, cIAI, HABP/VABP
Ceftazidime/avibactam	Yes	Yes	Yes	Yes	No	Partial	Yes	No	No	cUTI, cIAI, HABP/VABP
Meropenem/vaborbactam	Yes	Yes	Yes	No	No	No	Yes	No	No	cUTI
Imipenem/relebactam	Yes	Yes	Yes	No	No	Yes	Yes	No	No	cUTI, cIAI, HABP/VABP
Cefiderocol	Yes	Yes	Yes	Yes	Partial	Yes	Yes	Partial	Partial	cUTI, HABP/VABP