Treatment of asthma and eosinophilic allergic diseases using biological products

Sujeong Kim

doi:10.5124/jkma.2023.66.9.523

J Korean Med Assoc > Volume 66(9); 2023 > Article

천식 및 호산구성 알레르기 질환의 생물학적제제 치료

Focused Issue of This Month

Current advances in the treatment of allergic diseases using biological products

J Korean Med Assoc 2023; 66(9): 523-531.

Published online: September 10, 2023

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.2023.66.9.523

천식 및 호산구성 알레르기 질환의 생물학적제제 치료

김수정

경북대학교 의과대학 경북대학교병원 알레르기내과

Treatment of asthma and eosinophilic allergic diseases using biological products

Sujeong Kim, MD

Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Internal Medicine, Kyungpook National University Hospital, Kyungpook National University School of Medicine, Daegu, Korea

Corresponding author: Sujeong Kim E-mail: sjk@knu.ac.kr

Received June 19, 2023 Accepted July 29, 2023

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Background: Asthma and other eosinophilic allergic diseases are heterogeneous syndromes encompassing various endotypes and phenotypic characteristics. The recent development of several targeted biological products has enabled the personalized treatment for heterogeneous pathophysiology in these diseases.
Current Concepts: Biological products approved by the US Food and Drug Administration for such diseases primarily comprise monoclonal antibodies that block the pathway of type 2 inflammation, such as immunoglobulin E, interleukin (IL)-5, IL-5 receptor, IL-4α receptor, and thymic stromal lymphopoietin. A practical strategy for selecting the optimal biological products for patients with severe eosinophilic allergic diseases is a shared decision-making process between the patient and physician on the basis of measurable biomarkers, co-morbidity, and patient preferences considering drug characteristics and costs.
Discussion and Conclusion: The emergence of biological products in chronic eosinophilic allergic diseases has not only heralded an era of precise treatment but has also improved our understanding of the endogenous types through various treatment responses for each patient. The development of new biological products that affect various pathways and the discovery of novel biomarkers will facilitate the provision of optimized precision medicine to patients with severe uncontrolled diseases.

Key words: Biological products; Asthma; Eosinophil; Hypersensitivity; Anti-allergic agents; Biomarkers

찾아보기말: 생물학적제제; 천식; 호산구; 과민성; 알레르기약; 생물표지자

서론

천식을 비롯한 다양한 알레르기 질환은 각 기관의 만성염증반응에 의해 발생하는 임상적 특징을 바탕으로 진단되어 왔다. 하지만 오늘날 이들은 공통적인 특성을 나타내지만 이질적인 발생기전 및 임상형을 가지는 임상증후군으로 인식되고 있다[1-3]. 천식 및 다양한 알레르기 질환의 고전적인 치료 접근법은 비특이적 항염증치료제인 코티코스테로이드의 국소적 사용을 통한 만성염증의 조절과 히스타민 등 알레르기반응 주요 산물의 작용을 억제하는 것으로 많은 환자들은 이에 좋은 치료 반응을 나타낸다. 그러나 일부 환자들은 이러한 치료제에 불충분한 효과를 보이며, 잦은 질병 악화로 인한 직·간접적인 사회경제적 부담과 전신 스테로이드제 의존에 따른 심각한 부작용의 발생 위험이 가중되어 왔다[4]. 이와 같이 기존의 치료제로 잘 조절되지 않는 중증 천식 및 알레르기 질환에서 새로운 치료제의 요구와 함께 등장한 생물학적제제(biological products)는 천식 및 알레르기 질환의 치료에 새로운 국면을 맞이하게 해 주었다.

생물학적제제는 생물체에서 유래된 물질이나 생물체를 이용하여 생성시킨 물질을 함유한 의약품으로 특히 천식 및 알레르기 질환의 주요 발병 경로에 작용하는 다양한 표적 항체제들이 개발되면서 각각의 이질적인 병태생리에 따른 맞춤 치료로의 패러다임의 변화를 가져왔다[5]. 현재까지 알레르기 질환 영역에서 사용이 승인된 대부분의 생물학적제제는 제2형 염증반응의 표적치료제이다. 이는 제2형 염증반응이 주요 기전으로 작용하는 호산구성 알레르기 질환에서 긍정적인 상황이지만, 동시에 제2형 염증반응에 작용하는 표적치료제가 점차 다양해짐에 따라 이 중 어떤 약제를 어떤 환자에게 선택하는 것이 가장 적절한지에 관한 새로운 과제가 등장하였다. 따라서 이 논문에서는 호산구성 알레르기 질환에서 생물학적제제를 선택할 때 고려해야 될 요소와 치료 허가사항을 바탕으로 한 적절한 약제 사용에 관해 논의해보고자 한다.

제2형 염증반응 표적 생물학적제제

제2형 염증반응은 천식, 만성비부비동염, 아토피피부염 등 알레르기 질환의 가장 주요한 내재형(endotype)으로 분류되며, 이는 알레르기항원, 대기오염물질, 바이러스감염이나 세균감염 등 다양한 자극에 노출된 후 상피 세포 및 대식 세포, 수지상 세포와 제2형 선천성 림프구 세포(type 2 innate lymphoid cells, ILC2)와 같은 선천면역세포의 활성화와 Th2 세포의 적용 면역반응에 의해 발생하는 것으로 특히, ILC2와 Th2 세포에서 분비되는 인터루킨(interleukin, IL)-4, IL-5, IL-13의 사이토카인의 작용이 중요하다[6]. 제2형 염증반응은 호산구성 혹은 알레르기성 임상적 특성으로 드러난다[7]. 호산구성 천식은 객담 호산구 비율 ≥2%, 말초혈액 호산구 수 ≥150개/μL, 또는 날숨 산화질소(fractional exhaled nitric oxide, FeNO) ≥20 ppb인 경우를 말하며, 알레르기성 천식은 흡입성 알레르기항원에 의해 증상이 유발되면서 혈청 총 면역글로불린E (immunoglobulin E, IgE) 수치가 30-1,300 IU/mL인 경우로 정의하고 있다[8,9]. 그러나 천식 환자를 대상으로 한 여러 임상시험이나 클러스터 기반 표현형 분류 연구 및 real world 연구결과를 통해 볼 때, 호산구성 및 알레르기성 특성은 많은 환자들에서 동시에 나타남을 알 수 있다[10,11].

현재까지 천식 및 알레르기 질환에 대한 임상시험에서 성공을 거두어 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA) 승인을 획득한 표적 생물학적제제들은 모두 제2형 염증반응의 경로를 차단하는 단클론 항체 치료제들로, 각각 IgE, IL-5, IL-5 수용체(IL-5 receptor, IL-5R), IL-4와 IL-13의 공통적인 신호전달경로인 IL-4 alpha 수용체(IL-4Rα), 그리고 상피세포 유래 사이토카인 thymic stromal lymphopoietin (TSLP)을 표적으로 한다[12]. 이러한 약제들은 제2형 염증반응으로 발생하는 호산구성 알레르기성 질환에 공통적으로 좋은 효과를 나타낼 것으로 예상할 수 있지만, 실제로는 질환의 임상적 특성과 지배적인 생물학적 경로에 따라 서로 다른 반응성을 보일 수 있다. 이에 현재 국내에서 사용 가능한 약제를 중심으로 각 생물학적제제의 작용 기전과 현재까지의 연구결과 및 허가사항을 바탕으로 한 대상 질환군 및 용법에 대해 알아보고, 적절한 생물학적제제 선택의 전략을 정리하였다. 약제별 허가 연령과 용법, 임상적응증의 요약은 Table 1에 나타나 있다.

1. Omalizumab

오말리주맙(omalizumab)은 IgE에 대한 인간화(humanized) IgG1 단클론항체로서 수용체에 결합하지 않은 유리 상태의 IgE의 Fc 부위에 결합하여 IgE가 비만세포와 호염기구에 존재하는 IgE 수용체(FCεRI 및 FCεRII)와의 결합을 차단시킨다. 이에 따라 IgE 매개 세포 활성으로 인한 다양한 매개체와 사이토카인의 방출이 억제되고, 세포의 IgE 수용체의 발현 또한 감소시켜 IgE 매개 염증반응을 억제하게 된다[13,14].

오말리주맙은 중증 알레르기 질환에서 최초로 승인된 생물학적제제로 임상적 연관성을 보이는 흡입 알레르기항원에 대한 특이 IgE가 확인된 6세 이상의 중증 알레르기성 천식에서 중증 천식 악화의 빈도를 유의하게 감소시켰고, 천식 증상과 삶의 질의 개선, 그리고 증상완화제의 사용 감소에 효과가 있었다[15-17]. 약제 안정성 측면에서는, 10년 이상의 real world 데이터를 통해 장기적인 안정성이 입증되었으나, 매우 드물게 주사 초기에 급성중증과민증(anaphylaxis)의 발생 위험이 있어 병원 내 투약을 원칙으로 하며 초기 3회 주사까지는 1시간 동안의 모니터링이 필요하다[18]. 오말리주맙은 고용량의 항히스타민제에도 잘 조절이 되지 않는 심한 만성 자발성 두드러기 환자에서도 뛰어난 효과를 나타내어 임상적응증이 추가되었으며, 이는 만성 자발성 두드러기의 발생기전 중 하나로 IgE 혹은 IgE 수용체에 작용하는 자가 항체와 연관되어 있을 가능성을 높여주었다[19]. 또한 최근 비용종을 동반한 만성비부비동염 환자에서 비용종과 코 증상의 유의하게 호전시켜, 수술의 필요성을 줄여 주는 효과를 보여 18세 이상의 환자에서의 사용이 승인되었다[20].

2. Mepolizumab

Mepolizumab은 IL-5의 인간화 IgG1 단클론 항체로서 IL-5에 특이적으로 결합해서 IL-5 수용체의 α-chain과 결합하는 것을 방지함으로써 IL-5의 신호전달에 의한 호산구의 성숙, 활성화, 증식 및 조직으로의 모집을 억제하여 호산구성 염증을 조절한다. 이러한 작용 기전에 따라 중증 호산구성 천식 환자에서 중증 천식 악화 및 경구 스테로이드의 사용을 유의하게 감소시켰고, 천식 증상 조절과 삶의 질 개선 효과를 보였다[21,22]. 현재 국내에서는 18세 이상의 성인에서 허가되어 있지만 미국 FDA에서는 6세 이상 소아에서도 사용을 승인하였다.

또한 mepolizumab은 호산구육아종증 다발혈관염(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)의 치료에 최초로 FDA 허가를 받은 항-IL-5 제제로, 2017년에 발표된 호산구육아종증 다발혈관염 환자를 대상으로 한 첫 번째 무작위배정, 위약대조, 이중눈가림 연구에서 총 52주의 연구기간 동안 위약군의 19%에서만 완화에 도달한 것에 비해 mepolizumab 300 mg 사용군에서는 53%에서 완화를 보였다[23]. 호산구육아종증 다발혈관염에서 mepolizumab의 치료는 심하지 않은 증상의 조절 및 스테로이드의 사용을 줄이고, 특히 동반된 천식과 비부비동염을 조절하는 효과를 기대할 수 있다. 그 밖에 과다호산구증후군(hypereosinophilic syndrome)에 대해서도 유일한 FDA 승인 약물로서 Fip1-like1-platelet-derived growth factor receptor α (FIP1L1-PDGFRA) 유전자재배열 음성 과다호산구증후군 환자에서 스테로이드 감량 및 증상 악화 감소 효과를 보였다[24,25]. 중증 호산구성 천식과 호산구육아종증 다발혈관염 및 과다호산구증후군에 이어서 비용종을 동반한 만성비부비동염 환자에서도 코증상점수를 개선시키고, 비용종을 유의하게 감소시켜 2021년 이에 대한 FDA 적응증이 추가되었다[26].

3. Reslizumab

Reslizumab은 mepolizumab과는 또 다른 IL-5의 epitope에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체로 IL-5와 IL-5 수용체와의 결합을 차단하여 호산구의 분화와 성숙, 활성화, 증식 등을 억제한다. IL-5에 높은 친화력으로 결합하며, 생체 외 시험결과에서는 mepolizumab에 비해 더 큰 IL-5 억제 효력을 나타냈다[27]. Mepolizumab을 비롯한 대부분의 생물학적제제들이 피하주사인 것에 반해 정맥주사로 개발되었으며 체중 1 kg당 3 mg이 투여되며, 18세 이상의 중증 호산구성 천식에서 중증 천식 악화를 유의하게 낮추고 증상 및 삶의 질도 호전시켰다[28]. 하지만 mepolizumab이 호산구육아종증 다발혈관염과와 과다호산구증후군, 비용종을 동반한 만성비부비동염 환자에서 잇달아 FDA 승인을 받은 것과 달리 reslizumab은 각 질환에서 유사한 효과를 확인하였지만 현재까지 소규모의 환자를 대상으로 비교적 낮은 근거 수준의 연구가 진행되어 더 많은 환자들을 대상으로 한 추가적인 연구가 필요하다[29].

4. Benralizumab

Benralizumab은 IL-5 수용체의 α-chain에 결합하는 인간화 IgG1 단클론 항체로 이 약제의 Fab 도메인이 IL-5의 수용체 결합을 차단하여 호산구의 IL-5에 의한 작용을 억제한다. 뿐만 아니라 이 약제의 afucosylated Fc 도메인은 자연살해세포(natural killer cell, NK cell)나, 대식세포, 그리고 호중구의 FcyRllla IgG 수용체에 결합하여 혈액이나 조직 호산구에 항체의존 세포매개 세포독성 반응(antibody-dependent, cell mediated cytotoxicity)을 일으키는 추가적인 작용기전을 통해 다른 IL-5 표적 생물학적제제들보다 더욱 빠르고 강력한 호산구 억제능을 보인다[30,31]. 중증 호산구성 천식 환자에서 benralizumab은 중증 천식 악화를 줄이고, 혈액 호산구 ＞150개/μL 그룹에서 경구 스테로이드의 감량이나 중단에 확실한 효과를 보였으며, 천식증상 조절이나 삶의 질도 호전시켰다[9,32].

현재는 호산구육아종증 다발혈관염 및 과다호산구증후군에 대한 benralizumab의 3상 임상시험이 진행 중인 상태로 mepolizumab에 이어 이 질환에 효과적인 치료옵션이 될 수 있을지 귀추가 주목된다[33]. 한편, 기대를 모았던 비용종을 동반한 만성 부비동염에 대한 최근 임상시험에서는 부비동 점수의 개선, 첫 번째 비용종 수술까지의 시간 및 비용종에 대한 스테로이드의 사용에서 유의미한 차이를 보이지 못하면서 적응증 추가를 위한 FDA 승인이 거부되었다[34].

5. Dupilumab

Dupilumab은 IL-4 수용체의 α subunit에 결합하는 인간 IgG4 단클론 항체로 IL-4Rα는 IL-4와 IL-13의 수용체 복합체가 공유하고 있는 subunit이므로 IL-4와 IL-13의 신호 전달 경로를 동시에 억제할 수 있다. IL-4와 IL-13은 제2형 염증반응의 개시와 만성화를 유도하는 주요 사이토카인인 만큼 dupilumab은 아토피피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성비부비동염과 호산구성 식도염 등 다양한 아토피성 및 호산구성 질환에서 좋은 효과를 나타내고 있다.

Dupilumab은 천식보다도 아토피피부염에서 먼저 그 효과가 입증되었다[35]. 중등도에서 중증의 아토피성 피부염 환자에서 최초로 승인된 생물학적제제로 2018년 국내에 허가된 이후 2020년 이후로는 중증 아토피피부염 환자에서 보험 급여도 적용이 되어 사용 중이며, 최근 FDA에서는 6개월 이상의 소아까지 적응증을 확대하였다[12]. 천식에서는 알레르기성 여부와 관계없이 제2형 염증성 중증 천식(혈액 호산구수 ≥150개/μL 및/또는 호기산화질소(FeNO ≥20 ppb)에서 중증 악화와 경구 스테로이드제 사용을 줄이는데 유의한 효과를 나타냈으며, 특히 혈액 호산구 ＞300개/μL 또는 FeNO ＞50 ppb 그룹과 경구 스테로이드에 의존적인 환자그룹에서 유의한 폐기능의 증가를 보였다[36,37]. Dupilumab은 2019년에 비용종을 동반한 만성비부비동염에서도 최초로 FDA 승인을 획득하였고, 그 뒤를 이어 omalizumab과 mepolizumab도 허가되었다. 이들은 모두 증상, 삶의 질, 비용종 수술 가능성을 낮추는 데 효과적이었으나 최근 체계적 고찰과 메타분석결과에 따르면 dupilumab이 다른 약제에 비해 가장 우수한 효과를 보였다[38]. 이후에도 호산구성 식도염과 결정성 양진 등 치료 적응증을 점차 넓혀나가고 있다.

Dupilumab을 투여받은 환자의 약 4-25%에서 과호산구 증가(혈액 호산구수 ≥1,500/μL) 소견이 관찰되었으나 이후 14%의 환자들은 6개월이상 지속되었다. 대부분은 무증상이지만 매우 드물게 호산구육아종증 다발혈관염과와 같은 중증 호산구성 질환의 발생이 보고되어 약제 사용시 주의깊은 모니터링이 필요하다[39].

생물학적제제의 초기 선택

많은 생물학적제제들이 초기에 중증 천식을 대상으로 개발이 되어왔기 때문에 현재 허가되어 있는 모든 약제가 천식에 대해 적응증을 가지고 있다. 약제에 따라 아토피피부염, 비용종을 동반한 만성비부비동염, 호산구육아종증 다발혈관염, 과다호산구증후군 등 다양한 알레르기성 혹은 호산구성 질환에도 효과를 나타내어 동시에 적응증을 가지고 있다. 따라서 생물학적제제를 선택하기 위해서는 가장 먼저, 정확한 진단, 치료 순응도, 조절가능한 위험 및 악화인자의 여부와 질병 중증도를 확인하는 것이 중요하다[40]. 이러한 충분한 검토 후에 적절히 진단되었고 표준 치료약제를 제대로 사용하였음에도 불구하고 전혀 조절되지 않거나 경구 스테로이드제에 대한 의존성으로 심각한 합병증의 위험이 있는 경우 생물학적제제의 사용을 적극적으로 고려한다.

중증 천식에서 생물학적제제의 초기 선택 시 여러 가이드라인에서 공통적으로 제시하고 있는 것은 말초혈액 호산구수, FeNO 수치, 흡입항원에 대한 특이 IgE의 유무와 같이 측정 가능한 바이오마커를 확인하여 정확한 표현형을 구분하는 것으로 시작한다(Figure 1). 경구 스테로이드를 지속 복용하고 있는 경우에는 호산구수나 FeNO과 같은 바이오 마커의 발현이 억제될 수 있으므로 가능하다면 적어도 1-2주간 경구스테로이드를 중단하거나 최소 용량을 사용하면서 평가할 것을 추천하고 있으며, 한 번의 측정보다는 특히 증상의 악화가 있을 때와 같이 서로 다른 시기에 세 차례 정도 반복 측정한 결과를 바탕으로 평가하는 것이 좋다[7].

경구 스테로이드를 복용하고 있지 않은 환자들은 먼저 말초 혈액 호산구수에 따라 150개/μL 미만, 150-1,500개/μL 미만, 1,500개/μL 이상인 그룹으로 구분될 수 있으며, 이 중 1,500개/μL 이상의 중등도에서 중증의 호산구증가 소견이 있는 경우에는 호산구육아종증 다발혈관염이나 과다호산구증후군과 같이 드물지만 주요 호산구성 질환의 감별이 필요하다. 치료적 측면에서는 호산구육아종증 다발혈관염이나 과다호산구증후군을 진단하거나 그렇지 않은 경우 모두에서 호산구의 분화와 생존, 활성화에 관여하는 IL-5의 작용을 차단하는 항 IL-5 항체 및 항 IL-5R 항체치료제의 사용을 고려할 수 있다. 현재까지 mepolizumab이 호산구육아종증 다발혈관염과 과다호산구증후군에 대해 FDA 승인을 획득한 유일한 IL-5 표적 생물학적제제이지만, 작용기전 및 임상연구 결과를 고려할 때 benralizumab이나 reslizumab도 유사한 효과를 기대할 수 있다. 단, mepolizumab의 경우 중증 천식에 사용되는 용량(100 mg)에 비해 3배의 용량(300 mg)으로 임상시험이 진행되고 허가되었으므로 다른 약제의 경우도 효과적인 용법과 용량에 대해서는 연구결과의 추가 관찰이 필요하다. 또한 심한 호산구육아종증 다발혈관염에서는 rituximab을 포함한 다른 기전의 치료제를 우선 추천하고 있다[33].

대다수 알레르기 질환에서 관찰되는 말초혈액 호산구 수가 150-1,500개/μL 미만인 경우에는 제2형 염증반응에 관여하는 생물학적제제의 선택의 폭이 넓은 반면, 다양한 발생 경로가 연관되어 있을 수 있어 환자마다 적합한 표적 생물학적제제를 선택하는 것이 쉽지 않다. 이 때, 임상진료에서 활용할 수 있는 첫 번째 전략은 과거의 추세나 반복적인 측정을 바탕으로 우세한 바이오마커를 결정하는 것이다. 말초 호산구 혹은 객담 호산구가 증가되어 있는 소견이 우세하다면 항 IL-5/5R 항체치료제들을 우선적으로 고려하고, FeNO의 증가가 더 지배적이라면 항 IL-4R 항체치료제인 dupilumab를, 환경 흡인성 알레르기항원 감작과 연관된 임상 증상을 가지는 알레르기 특성이 우세한 환자에서는 항-IgE 항체치료제를 초기 선택한다. 두 번째로, 생물학적제제가 임상적응증을 가지고 있는 다른 동반 질환의 유무도 생물학적제제를 선택하는 데에 도움이 된다. 기존 치료제에 적절히 조절되지 않는 중등도 이상의 아토피피부염이 동반된 경우 dupilumab이 좋은 선택이 될 수 있으며, 만성 자발성 두드러기가 있는 경우에는 오말리주맙으로 동반된 질병의 치료효과까지 얻을 수 있다. 비용종을 동반한 만성비부비동염에 대해서는 현재 omalizumab (항-IgE), mepolizumab (항-IL5), 그리고 dupilumab (항-IL4R)까지 모든 계열의 약제가 임상적응증을 획득하였으므로 환자별로 우세한 바이오마커에 따른 선택이 보다 중요할 수 있다. 비록 약제 간의 직접적인 비교연구는 없으나, 체계적인 문헌 고찰에 의하면 dupilumab이 다른 두 약제에 비해 삶의 질과 질병 중증도 감소 측면에서 좀 더 효과적인 것으로 보인다[38,41].

이 밖에도 생물학적제제를 선택할 때 각 기관에서 사용 가능한 약제의 종류와 약제의 투여 방법, 투여 간격 및 비용 등을 고려한 환자의 선호도를 바탕으로 환자와 의사간의 공유 의사결정 과정이 무엇보다 중요하다[9].

생물학적제제 사용 후 모니터링

대부분의 만성 질환 치료에서 유지치료제를 사용하는 원칙과 마찬가지로 생물학적제제의 사용 후에도 치료에 대한 반응을 평가하고, 그에 따라 치료를 지속하거나 조정하고, 다시 검토하는 과정이 필수적이다. 생물학적제제에 대한 치료 반응 평가는 치료 시작 4-6개월 후 시행할 것을 추천한다[9,39]. 현재까지 생물학적제제에 대한 좋은 치료반응군에 대한 정의는 명확하지 않으나, 전문가들의 합의된 의견서에 따르면 치료 시작 전 환자와 의사간의 공유된 논의를 통해 환자마다 개별화된 치료의 목표를 미리 설정하고 이를 바탕으로 치료 반응을 평가할 것을 추천하고 있다[9]. 치료 목표는 증상 및 삶의 질의 개선, 폐기능의 호전, 호산구와 FeNO 등의 제2형 염증 지표의 호전, 질병 악화의 빈도 감소, 경구 스테로이드의 감량 혹은 중단과 같은 치료효과 측면과 약제의 안정성 측면을 다양하게 고려하여 설정하는 것이 좋다. 치료 반응군으로 판단되는 경우에는 해당 생물학적제제의 치료를 지속하면서도 주기적인 효과와 안정성에 대한 모니터링이 필요하다.

반면, 생물학적제제 치료에도 불구하고 증상이 지속되고, 목표로 한 임상 지표의 반응이 불충분한 환자에서는 제2형 염증반응의 바이오마커 측정을 포함해 질병의 표현형을 재평가해 보아야 한다. 천식 환자에서는 유도 객담을 통한 기도 염증의 확인이 도움이 될 수 있다. 만일 호산구성 염증이 여전히 증가되어 있다면, 천식의 경우 흡입 스테로이드제와 기관지확장제 등 기존의 유지치료제를 잘 사용하고 있는지를 확인하고, 동반 질환의 적절한 관리가 이루어지고 있는지를 검토한다. 또한 사용 중인 생물학적제제의 작용과 다른 발생 경로로 인해 호산구 염증이 증가되었을 가능성을 고려할 수 있다. 이 경우 다른 경로를 차단하는 표적치료제로의 변경을 고려한다. 일부 효과를 보이지만 약제 용량이 불충분한 것으로 생각되면, 같은 경로에 작용하는 다른 종류의 생물학적제제로의 변경이 도움이 될 수 있다. 그 밖에 매우 드물지만 항체치료제에 대한 중화 항체(neutralizing antidrug antibody)의 발생으로 약제 효과가 감소하는 경우에도 다른 생물학적제제로의 변경을 고려한다[9].

결론

천식을 비롯한 다양한 만성 호산구성 알레르기 질환에서 생물학적제제의 등장은 환자별로 정밀한 맞춤치료의 시대를 가져왔을 뿐만 아니라, 생물학적제제의 다양한 치료반응을 통해 내재형과 같은 질병의 병태생리를 더 잘 이해할 수 있게 되거나 호산구 및 알레르기성 질환에 공통적으로 중요한 기전 혹은 특정 질환에 좀 더 특이적인 기전이 존재함을 알게 되었다. 아직 국내에서는 허가 전이지만 가장 최근 FDA에서 허가된 항-TSLP 제제는 상피세포로부터 초기에 유래되는 사이토카인 억제 효과로 인해 제2형 염증반응의 지표가 높지 않은 경우에도 광범위한 효과를 보였다[42]. 게다가 dupilumab과 같이 단일 표적에 작용하는 약제보다는 2가지 이상의 표적에 동시에 작용하는 경우 여러 알레르기성 혹은 호산구성 질환에 더 효과적인 치료 경험을 통해 이와 비슷한 새로운 이중 길항제의 임상연구가 진행되는 등 더 다양한 옵션의 맞춤치료의 시대가 가까워 오고 있다.

최신 가이드라인 및 전문가의견서에서 제시하고 있는 생물학적제제의 의사결정 알고리즘은 현재까지의 임상연구 결과를 바탕으로 측정 가능한 바이오마커 및 동반 질환, 그리고 약제의 투약 방법 및 비용, 환자 선호도 등을 고려한 환자 의사간 공유 의사결정 과정을 강조하고 있다. 그러나 국내에서 이러한 생물학적제제 사용의 가장 큰 걸림돌은 비용부담과 같은 약제 효과 이외의 부분이 여전히 크게 차지하고 있어 향후 이러한 부분이 개선되고 더 많은 환자들에게 효과적인 정밀 치료의 기회가 많이 주어지기를 기대한다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Figure 1.

Clinical algorithm for selecting biological products in eosinophilic allergic diseases. FeNO, fractional exhaled nitric oxide; IgE, immunoglobulin E; EGPA, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; HES, hypereosinophilic syndrome; ABPA, allergic bronchopulmonary aspergillosis; IL, interleukin; R, receptor.

Table 1.

Currently available biological products in eosinophilic allergic diseases

Mechanism of action	Drug (brand name)	Approved age (yr)	Dosing and route of administration	Asthma indication	Other indications
Anti-IgE	Omalizumab (Xolair)	≥6	SC every 2-4 wk, based on total IgE level and body weight (150-300 mg for CSU)	Severe allergic asthma	• Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis (≥18 yr)
Anti-IgE	Omalizumab (Xolair)	≥6		Severe allergic asthma	• Chronic spontaneous urticarial (≥12 yr)
Anti-IL-5	Mepolizumab (Nucala)	≥18 (≥6 by FDA)	100 mg SC every 4 wk (300 mg for EGPA and HES)	Severe eosinophilic asthma	FDA
					• Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis (≥18 yr)
					• EGPA (≥18 yr)
					• HES (≥12 yr)
Anti-IL-5	Reslizumab (Cinqair)	≥18	3 mg/kg IV every 4 wk	Severe eosinophilic asthma
Anti-IL-5R	Benralizumab (Fasenra)	≥18 (≥12 by FDA)	30 mg SC every 4 wk (first 3 doses)-8 wk	Severe eosinophilic asthma
Anti-IL-4R	Dupilimab (Dupixent)	≥12 (≥6 by FDA)	200 mg or 300 mg SC every 2 wk (initial dose: 400 mg or 600 mg)	Severe eosinophilic or oral corticosteroid-dependent asthma	• Moderate-severe atopic dermatitis (≥6 mo)
					• Chronic rhinosinusitis with nasal polyposis (≥18 yr)
					FDA
					• Eosinophilic esophagitis (≥12 yr)
					• Prurigo nodularis (≥18 yr)

IgE, immunoglobulin E; SC, subcutaneous; CSU, chronic spontaneous urticaria; IL, interleukin; FDA, Food and Drug Administration; EGPA, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; HES, hypereosinophilic syndrome; IV, intravenous; R, receptor.

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 호산구성 알레르기 질환의 치료에서 생물학적제제가 도입된 배경, 국내에서 사용할 수 있는 생물학적제제의 종류, 약제별 특성, 환자별로 적절한 약제의 선택, 약제 사용 후 모니터링 방법에 대해서 최신 문헌을 정리한 논문이다. 중증 천식 환자에서 생물학적제제의 사용은 천식의 급성 악화를 예방하고, 전신 스테로이드의 감량과 이로 인한 부작용의 감소뿐 아니라 일부 약제는 폐 기능의 개선 효과도 보인다. 이 논문에서는 임상에서 활용이 가능한 검사 소견 및 환자의 동반 질환 등 개별 중증 천식 환자의 특성을 고려하여 적절한 생물학적제제를 선택할 수 있는 가이드를 잘 제시하고 있다. 또한 약제 사용 후 모니터링 방법에 대해서도 잘 정리하여 제시해 주고 있어, 이 논문은 호산구성 알레르기 질환을 진료하는 임상 현장에서 적절한 생물학적제제를 사용하는 데 많은 도움이 될 것으로 판단된다.

[정리: 편집위원회]