서론
노화가 진행되면서 중장년기 이후 10년의 근육량은 약 6%씩 감소한다고 알려져 있다[1]. 노화 관련 질환인 근감소증(sarcopenia)은 점진적인 근육량 감소, 근력 감소 및 근육 기능 저하로 정의할 수 있으며, 이는 낙상, 골절, 신체적 장애, 삶의 질 저하, 사망 등 다양한 건강 관련 부정적인 결과와 관련이 있다[2-5]. 입원 환자에서 근감소증이 있는 노인은 그렇지 않은 노인보다 5배의 의료비를 소모하며, 지역사회에서도 근감소증 노인은 정상 노인에 비해 2배의 의료비를 사용한다[6,7]. 2016년 국제질병분류 제10차 개정판(International Classification of Diseases, 10th Revision, Clinical Modification)의 새로운 코드(M62.84)로 포함되면서, 근감소증은 질병으로 인식되고 고령화사회에서 더욱더 활발히 연구와 진료 부분에서 주목을 받고 있다. 근감소증은 크게 일차성(원발성) 근감소증과 이차성(속발성) 근감소증으로 구분되는데, 원발성 근감소증은 노화(aging) 자체로 인해 발생하며, 이차성 근감소증은 심부전, 신부전, 암, 만성콩팥병 등의 만성질환, 장기적인 침상안정상태, 영양 및 흡수장애 등에 의해 발생한다.
아시아의 노인 인구에서 대상 연구군과 진단기준에 따라 다르지만 근감소증 유병률은 약 6.8-25.7%로 알려져 있다[8]. 국내의 데이터는 제한적이지만 한국노인노쇠코호트(Korean Frailty and Aging Cohort Study)에서 70세 이상 지역사회거주 노인의 근감소증 유병률은 남성 21.3%, 여성 13.8%로 조사되었다[9]. 근감소증이 발생하는 분자생리학적 기전은 매우 다양한데, 노화로 인한 호르몬 변화, 영양 부족, 결핍 또는 흡수장애, 만성적인 염증 반응, 신경근 기능의 감소, 활동량의 감소와 연관이 있다. 원인이 다양하기 때문에 다양한 약물치료 후보 물질을 개발하고자 연구가 진행되어 왔으나, 뚜렷한 효과를 보여준 예방, 치료 약제는 없다. 하지만 건강과 건강 관련 비용, 삶의 질에 미치는 영향이 크기 때문에 임상에서 근감소증을 평가하고 진단하여 적절한 관리를 하는 것이 매우 중요하다[10].
근감소증의 진단
근감소증은 1989년 Irwin Rosenberg가 노화로 인한 골격근의 감소의 중요성에 대하여 강조하면서 ‘sarcopenia’라는 단어를 도입하면서 시작되었다. 근감소증, sarcopenia의 어원은 그리스어에서 기원한 muscle을 뜻하는 ‘sarco’와 감소되어 있다는 뜻의 ‘penia’가 합성된 단어로, 노화와 연관된 근육량의 감소를 의미한다[11]. 최근에 근감소증은 나이가 증가함에 따라 동반되는 근육량의 감소 뿐만 아니라 동시에 근력 혹은 근기능이 약해지는 것으로 정의되고 있다. 가장 많이 활용되고 있는 근감소증의 정의 2가지는 2018년 유럽 근감소증 연구 그룹에서 개정되어 발표된 European Working group on Sarcopenia in older People (EWGSOP)과 2019년 개정된 아시아 근감소증 연구 그룹에서 발표된 Asian Working Group for Sarcopenia (AWGS) 가이드라인이다[12,13].
EWGSOP2 가이드라인에서는 근감소증에 대한 사례를 찾기 위해(strength, assistance in walking, rise from a chair, climb stairs, and falls questionaire, SARC-F) 설문조사를 할 것을 권장하고 있다. SARC-F가 4점 이상인 경우 근감소증을 의심하여 다음 검사를 진행하게 된다. EWGSOP2에서는 근력을 가장 중요한 근감소증의 지표로 삼아 가장 먼저 확인하도록 한다. 근력 저하가 발견되는 경우 근육량을 측정하도록 하며, 근육량이 감소되어 있으면 근감소증으로 정의할 수 있다. 근감소증으로 정의되는 경우, 심한 정도를 파악하기 위해 근기능을 확인하여 근기능 또한 감소되어 있을 때 심한 근감소증(sarcopenia severe)으로 정의하게 된다.
AWGS2 가이드라인에서는 일차의료 혹은 지역사회에서는 사례를 찾기 위해, 종아리 둘레가 남성은 34 cm, 여성은 33 cm 미만이거나 SARC-F 설문조사에서 4점 이상인 경우 추가 평가를 하게 된다. 근력 혹은 근기능을 측정하여 저하된 경우 ‘possible sarcopenia’로 정의하여 영양과 운동 교육을 포함한 생활습관 교정을 진행하도록 한다. 동시에 근감소증 진단을 확인하기 위하여 2, 3차 의료기관, 임상 연구기관으로 의뢰하여 근력, 근기능, 근육량을 측정하여 근육량이 감소해 있으면서, 근력 혹은 근기능 둘 중에 한가지가 감소해 있는 경우 근감소증으로, 근육량과 근력, 근기능 세 가지 모두가 감소해 있는 경우 심한 근감소증으로 정의한다.
근감소증의 병태생리
근감소증의 병태생리는 뚜렷하게 밝혀진 것은 없지만 근육 단백 합성 속도보다 근육 단백 분해 속도가 빠르기 때문에 발생한다. 근육세포 내부적인 원인(만성 염증에 의한 합성/분해 속도 변화), 세포자멸사, 자가포식, 미토콘드리아, 신경근접합부, 칼슘 대사의 변화)와 근세포 외부의 환경적 요인(내분비계, 영양상태, 부동) 모두가 근육량의 감소와 근력 약화와 관계가 있다. 노화는 근골격계의 항상성에 변화를 수반하며, 단백질 합성 회로에 불균형으로 합성보다는 분해 속도를 빠르게 하여 근감소증을 발생시킨다. 근감소증이 진행된 근섬유의 특징으로는 2형 근섬유의 크기와 수가 크게 감소하여 있으며, 근육 내, 근육 사이의 지방 침착을 동반한다. 또한 근섬유의 재상과 성장과정을 조절하는 줄기세포인 위성세포(satellite cell)의 기능이 감소하여 근육세포로의 분화가 줄어들게 된다. 또한 신경근접합부의 기능이 감소하고, 하나의 신경이 지배하게 하는 운동단위의 수가 감소하게 하는 것도 근감소증의 중요한 원인 중 한가지이다. 만성 염증상태를 의미하는 tumor necrosis factor-alpha 와 interleukin-6의 상승 또한 근감소증과 연관이 있다고 알려져 있다.
약물요법
약물요법으로는 근감소증의 예방, 관리로 그동안 많이 시도되어 왔던 약물치료 타겟으로 골격근에서 많이 발현되며, 골격근으로의 분화와 골격근세포 성장을 억제하는 역할을 하는 myostatin, myostatin과 함께 역할을 하는 activin의 수용체인 receptor complex activin type 2B (ACVR2B), 그리고 운동에 반응하여 활성화되거나 억제되는 AMP-activated protein kinase (AMPK), peroxisome proliferator-activated receptor beta (PPARβ), mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) 등이 있다.
Myostatin은 근감소증과 근감소성 질환에서 가장 광범위하게 연구가 진행되었다. Wyeth Pharmaceutics와 Cambridge Antibody Technology Group은 Stamulumab (recombinant human antibody, MyYO-029)을 개발하여 근디스트로피(muscular dystrophy) 환자를 대상으로 phase 2 trial을 진행하였으나, 근력 향상에 대한 효과를 입증하는 데 실패하였다[16]. 이후 landogrozumab (LY-2495655, humanized monoclonal antibody)이 Eli Lilly & Company에서 개발되어 phase 2 trial이 근감소, 암 악액질, 고관절 치환술 환자를 대상으로 시행되었으나 뚜렷한 결과가 발표되지 못하였다. Trevogrumab은 Regeneron Pharmaceuticals Inc.에서 개발된 myostatin antibody로, 근감소증 환자를 대상으로 phase 2 trial이 진행되었으며, 평가가 진행 중이다[17]. Pfizer에서 개발된 Domagrozumab (PF-06252616) 역시 Duchenne muscular dystrophy의 치료에 시도되고 있으며, 평가가 진행 중이다[17]. Acceleron Pharma는 ramatercept (ACE-031, decoy form of ACVR2B)를 개발하였으나, 코피, 잇몸출혈, 피부혈관확장 등의 문제로 연구가 중단되었으며, 이후에 ACE-083을 개발하여 follistatin에 영향을 줌으로써 facioscapulobumeral muscular dystrophy와 Charcot-Marie-Tooth disease 적용을 시도하고 있다.
액티빈수용체로 Novartis와 MorphoSys AG가 협업하여 개발한 human monoclonal antibody, bimagrumab (BYM-338)은 ACVR2A와 ACVR2B 모두에 결합한다. Bimagrumab은 실험실에서는 근육량 증가를 유도하여 각광받았으나, 가장 흔한 idiopathic inflammatory myopathy인 sporadic inclusion body myositis에서 시도된 phase 2, phase 3 연구에서 효과를 입증하지 못하였다[18]. 이후에 근감소증, 고관절 수술 환자, cast로 인한 근위축, 만성 페쇄성 폐질환, 암 악액질, 제2형 당뇨에서 연구가 진행되어 왔으나, 뚜렷한 결과가 발표되지 못하였다[17]. 그 외에도 안지오텐신 전환효소 억제제(angiotensin converting enzyme inhibitor), 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blocker), testosterone, selective androgen receptor modulator, estrogens, dehydroepiandrosterone, 인슐린 유사성장인자 1 (insulin-like growth factor 1), 성장호르몬(growth hormone), 성장호르몬 분비촉진제(growth hormone secretagogue), vitamin D, β-adrenoceptor antagonist, senolytic drugs [예를 들어 metformin 등]) 등의 사용이 시도되거나 신약을 개발하여 임상을 진행하였으나, 현재까지 뚜렷하게 근감소증을 임상적으로 개선한 약제는 없다[19,20].
영양요법
노인 인구에서 단백질 섭취량이 하루 몸무게 1 kg당 1 g 이하인 경우 근감소증과 유의한 연관성이 있다는 메타분석 결과가 있다[21]. 우리나라에서 2013년과 2014년 국민건강영양조사를 통해 조사된 60세 이상 평균 단백 섭취량은 남성은 몸무게 1 kg당 1.03 g, 여성은 몸무게 1 kg당 0.9 g이었다[22]. 다양한 인구집단에서 다양한 용량의 단백질과 필수 아미노산 보충을 시도한 연구가 있었으며, 우리나라에서 시행된 연구에서도 단백 섭취 목표를 몸무게 1 kg당 1.5 g 이상으로 하거나, 하루 약 25 g의 단백질, 9-10 g의 필수 아미노산 보충을 하였을 때 대부분 근기능의 지표인 보행속도 등을 호전시킨다는 일관적인 결과를 보여준다[23-25]. 따라서 대한노인병학회와 한국영양학회는 노인 인구를 대상으로 근감소증 예방을 위해 과거에 권유되었던 권장량인 하루 몸무게 1 kg당 0.91 g보다 31.4% 많은 양인 몸무게 1 kg당 1.2 g 이상 단백질을 복용할 것을 권장한다[26]. 단백질의 종류에 대해서는 일부 연구에서 운동 전후에 다양한 단백원을 섭취하였을 때 근합성에서 soy protein보다 milk protein이 더 우월하다고 하거나 slow protein (casein)보다는 빠른 속도로 혈중 아미노산 농도를 올릴 수 있는 fast protein (whey, milk)을 권하기는 하나 크게 제한하지 않으며, 하루 한 끼에 몰아서 먹는 것보다는 세끼 나눠서 먹는 것을 추천한다[27].
단백질 복용의 보조 역할로써 필수 아미노산인 branched-chain amino acid (BCAA)의 종류인 류신, 이소류신 그리고 발린과 myocyte에서 만들어지는 류신의 대사체인 β-hydroxy-β-methylbutyrate (β-HMB)가 있다. BCAA, 특히 류신은 mTOR system을 통해서 근 단백 합성을 자극하는 것으로 알려져 있으며 이러한 기전은 인간 대상 연구에서도 증명되었다[28]. β-HMB는 MAPK/ERK, PI3K/Akt, and mTOR pathways 등 다양한 방법으로 근 단백 합성을 자극시킨다. 류신이나 β-HMB의 적정 하루 복용량에 대해서는 아직 명확히 근거가 있는 대규모 연구는 없었으나 필수 아미노산은 하루 20 g 복용할 것을 권장한다[26].
운동요법
근감소증 중재와 예방에 가장 핵심적인 요소는 운동이다. 운동은 기본적으로 건강에 매우 중요한데, 근육량을 늘리고, 체지방량을 감소시키며 근력과 근기능을 향상시키고 심폐지구력을 향상시켜준다[29]. 유산소운동은 골격근세포 내의 미토콘드리아에서 ATP를 생성하며 궁극적으로는 유산소운동 능력과, 대사조절, 심혈관계의 기능을 개선한다. 저항운동은 근손실을 예방하고, 근육의 비대를 촉진하고 근력을 향상시키는 데 중요한 역할을 한다[30]. 유산소운동과 저항운동을 합친 복합운동은 근감소증의 연구 중 대다수에서 시도되고 있는 방법으로, 유산소운동이 저항운동보다 근력 개선이나 근육량 증가에 효과적이지 않으나, mTOR signaling이 저하되어 있는 노인 인구에서 저항성 운동만 하는 것은 다소 효율이 떨어지고 부상의 위험이 있어 복합운동이 추천된다[31]. 노인 인구를 대상으로 이러한 복합운동 역시 근기능 향상에 도움이 되었다는 연구결과가 있다[32]. 70세 이상의 노인을 대상으로 한 복합운동은 근기능 향상과 운동 저항 능력 향상에 도움이 될 수 있다[33].
결론
근감소증에 대해서는 실험적 증거, 개발이 시도된 약제들과 임상적인 중재 전략 간의 차이가 있어왔다. 일차성 근감소증으로 간주되는 노화 관련 근감소증을 제외하고, 당뇨병, 만성 신부전, 만성폐쇄성폐질환, 암과 같은 많은 상태들이 이차성 근감소증으로 이어질 수 있다. 따라서 근감소증의 위험인자, 유발요인의 분석과 조기 인식은 조기 중재를 제공할 수 있는 기회를 제공함으로써 근감소증의 진행과 근감소증으로 인한 합병증을 예방하는 필수적이다. 예방 조치에는 젊은 나이부터 근감소증 관련 위험인자를 인지하는 것이 포함되며, 이는 이후 중재 전략의 설정과 연결된다. 조기 성인기(20-40세)의 골격근량은 나중에 근감소증의 발생에 중요한 예측인자이므로 따라서 노년기 어르신들뿐만 아니라 젊은이들에게 신체 활동과 같은 건강한 생활습관의 변화가 골격근 건강에 평생 동안 혜택을 줄 수 있다는 것을 인식시키는 것이 중요하다. 근감소증의 치료에서 영양의 역할이 불분명하긴 하지만, 충분한 열량과 단백질 섭취와 필수 아미노산, 기타 영양소를 포함한 동화저항을 극복하기 위한 최적화된 식단이 권장된다. 향후 추가적인 연구가 필요한 영역으로 근감소증의 생물학적 경로와 근감소증 발생의 조기 감지를 위한 바이오마커와 같은 진단 방법 개선, 일관적으로 임상에서도 쉽게 적용 가능한 근감소증 예방과 치료 전략 등이 있다. 근감소증의 세포 및 분자 메커니즘에 대한 연구와 이해는 표적 치료 및 예방 전략을 개발하는 데 핵심 역할을 할 수 있겠다.
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