서론
골관절염은 가장 흔한 만성 염증성 관절염으로써, 만성 통증과 장애의 주요 원인이다. 골관절염은 노화와 관련이 있기 때문에, 평균수명이 점점 길어지는 현대사회에서 더욱 유병률이 늘어날 것으로 예상된다. 골관절염으로 인한 통증은 일의 생산성을 감소시키고, 심하면 일을 지속할 수 없어 조기 은퇴의 원인이 되며, 치료를 위해서 많은 사회적 비용을 야기하게 되므로 높은 유병률을 고려할 때, 골관절염의 올바른 치료는 개인적으로나 사회적으로 중요하다고 할 수 있다.
골관절염의 위험인자로는 고령의 나이, 여성, 관절의 외상력, 비만, 유전 등이 있다. 무릎, 엉덩관절, 손에서 흔히 발생하나 어깨나 팔꿈치, 발목 등에서도 관찰 가능하며, 척추의 관절과 턱관절에도 발생하는 등 이론적으로 모든 관절에 발생 가능하다. 골관절염은 관절을 덮고 있는 연골의 손상으로 시작되며, 연골세포의 노화와 세포 수 감소로 인한 연골재생 능력의 감소로 연골의 소실이 연골의 재생능력을 초과하여 병이 진행되는 것으로 알려져 있다. 이러한 과정에서 연골뿐만 아니라 관절을 둘러싸는 활막에도 염증이 생기고, 연골아래 존재하는 뼈에도 변형이 일어나는 것이 밝혀지면서, 오늘날 골관절염은 더 이상 연골만의 문제가 아닌 관절구성요소 전체의 문제로 인식되고 있다.
골관절염의 치료는 크게 비약물적 치료와 약물적 치료로 구분할 수 있다. 비 약물적 치료로는 체중감량, 물리치료 등이 추천되며, 근력 강화, 유산소 운동, 관절 가동범위 증가를 위한 운동이 권장된다. 또한 관절에 걸리는 부하를 줄이기 위한 보조기 사용, 신발 밑창, 지팡이 사용이 추천된다. 비약물적 치료 중 약물적 치료에 불응하는 경우 선택할 수 있는 방법 중 하나가 수술적 치료이다.
골관절염의 약물적 치료는 전통적으로 통증을 경감시키고, 기능을 개선시키는 증상완화에 초점이 맞추어져 왔다. 그러나 골관절염의 병태생리학적 기전에 대한 연구가 꾸준히 지속되면서 연골재생 등을 통한 골관절염의 진행을 막거나 되돌리려는 목적을 가지고 약물들이 개발되기 시작하였다. 이러한 개념의 약물은 2000년대부터 널리 알려지기 시작하였으며, 이러한 약들을 질병조절골관절염약물(disease-modifying osteoarthritis drugs, DMOADs)이라고 부른다. 이 논문에서는 현재 골관절염의 치료지침을 약물적 치료 위주로 살펴보고, 골관절염 치료에서의 DMOADs의 현주소를 소개하고자 한다.
골관절염의 약물적 치료
골관절염의 여러 가지 치료에 대한 연구와 치료결과들을 망라하여 유수의 국제학회에서 골관절염 치료지침이 발간되어 있다. 세부적인 내용들은 각 학회 소속 국가의 의료사정이나 전문가 패널에 따라 조금씩 차이가 있으나, 대부분의 내용은 대동소이하다. 이번 골관절염의 약물적 치료 파트는 엉덩관절, 손관절, 무릎관절에서 각각의 치료법을 정리한 미국 류마티스학회(American College of Rheumatology) 골관절염치료 가이드라인과 세계골관절염연구학회(Osteoarthritis Research Society International, OARSI)의 치료 가이드라인을 바탕으로 내용을 간략히 정리하였다(Table 1) [1,2].
1. 비스테로이드소염제
현재 국내에서 처방 가능한 비스테로이드소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAIDs)는 경구투여약제(oral NSAIDs) 와 경피투여 약제(topical NSAIDs)가 사용 가능하다. 경구 NSAIDs는 골관절염의 무릎, 손, 엉덩관절 등 해부학적 부위에 상관없이 첫 치료로 권고되며, 다른 모든 약제들보다 우선적으로 추천된다. 경구 NSAIDs는 위장관계 부작용, 심혈관계 부작용 등의 부작용을 가지고 있고, 서로 다른 성분의 NSAIDs 약제 사이에는 부작용 빈도의 차이가 있다는 점이 보고된 바 있다[3,4]. 경구 NSAIDs는 가능한 한 저용량으로 투여를 시작하는 것이 원칙으로, 최소한의 기간 동안 투여하는 것이 권장된다. 또한 NSAIDs 투여 시 위장관 부작용을 예방하기 위해 프로톤펌프억제제(proton pump inhibitor)를 같이 사용하는 것이 추천된다.
경피투여 NSAIDs는 국내에서 붙이거나 바르는 형태의 약물이 처방 가능하다. 이들은 통증이 있는 부위에만 흡수되기 때문에 앞서 경구용 NSAIDs 복용 시 발생 가능한 전신 부작용이 훨씬 적다는 큰 장점이 있다. 하지만 손의 경우 물건을 만지거나 씻으며 피부에 발라진 성분이 씻겨 나가 원하는만큼 정확한 흡수가 어려워 조건적으로 추천되며, 엉덩관절의 경우 관절이 피부 아래쪽 깊게 위치하여 약물이 잘 도달하지 못하는 단점이 있어 엉덩관절의 골관절염 치료에서는 권고되지 않는다.
2. 아세트아미노펜
아세트아미노펜(acetaminophen)은 잘 알려져 있듯이 약한 해열/진통 효과를 가지고 있으며, 부작용이 적어 과거 골관절염 치료에서 초치료제로 이용되어왔다. 그러나 여러 임상연구들을 종합한 메타분석에서 아세트아미노펜 단독 치료는 골관절염의 치료에서 효과가 거의 없다는 결과가 발표되었다[5]. 현재 아세트아미노펜은 NSAIDs를 사용하지 못하는 환자군에서 권장되며, 짧은 기간 동안의 사용을 권장한다.
3. 관절 내 글루코코티코이드 주사
무릎 골관절염 환자에서 관절내 글루코코티코이드(glucocorticoid) 주사의 효과는 여러 임상시험들에서 단기간의 효과를 볼 수 있다고 보고된 바 있다. 엉덩관절 골관절염 환자에서도 강력하게 추천되는 치료이나 손관절에서는 효과에 대한 근거가 부족해 조건부로 추천된다. 반감기가 짧은 글루코코티코이드와 반감기가 긴 글루코코티코이드의 효과를 비교한 연구 또는 저용량주사와 고용량주사 등을 비교한 연구는 부족하여 아직 어떠한 형태의 글루코코티코이드가 다른 것보다 우월하다는 결론을 내진 못하였다. 그러나 최근 무릎관절의 트리암시놀론 주사가 연골 손상을 가속화할 수 있다는 연구결과가 보고된 바 있다[6].
4. 관절 내 하이알유론산 주사
관절 내 하이알유론산(hyalurinoc acid, HA) 주사는 무릎 골관절염 치료에 국내에서 널리 통용되고 있는 치료이다. 무릎 연골의 구성성분 중 하나인 HA는 연골재생을 위한 영양분을 공급하는 의미로 관절강 내 주사제로 많이 사용되어 왔으며, 효과를 증명한 여러 연구가 존재한다. 하지만 개개의 연구들을 합친 한 메타분석 연구에서 관절 내 HA 주사 치료는 대조군인 관절 내 식염수 주사에 비하여 통증을 포함한 골관절염 치료 지표 측면에서 이득이 거의 없고, 부작용의 위험이 큰 것으로 보고된 바 있어[7], 현재 골관절염 치료 가이드라인에서는 조건부 비추천 등급으로 언급된다. 즉, 다른 앞선 단계의 치료들에 충분한 반응이 없는 환자에서 고려해 보는 것이 바람직하다.
무릎관절 외에 엉덩관절에서는 HA 주사의 효과는 아직 보고가 부족하여 강력한 비추천 등급으로 분류된다.
5. 마약성 진통제
마약성 진통제(non-tramadol opioids)는 통증 조절의 측면에서는 효과적일 수 있으나, 장기간 사용했을 경우의 의존성이 문제가 된다. 그래서 대부분의 암을 제외한 통증을 조절하기 위한 마약성 진통제의 사용은 권고되지 않거나, 비추천 등급으로 분류된다. 또한 최근의 리뷰 논문이 보고한 바에 의하면 암이 아닌 통증에서의 마약성 진통제의 효과는 기대보다 크지 않다[8]. 만약 마약성 진통제를 사용해야만 한다면 수술 전 짧은 시간의 통증 조절을 위하여 쓰는 것이 바람직하다.
6. 듀록세틴
듀록세틴(duloxetine)은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제를 기전으로 하는 항우울제(serotonin norepinephrin reuptake inhibitor)로, 골관절염의 만성 통증에 효과가 있어 치료에 이용되고 있다[9]. 듀록세틴 이외에 다른 프리가발린, 가바펜틴(gabapentin), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant) 등 중추신경계에 작용하는 약들은 모두 효과를 입증하지 못하였거나 근거가 부족하여, 현재 진료지침에 언급되는 중추신경계에 작용하는 약은 듀록세틴이 유일하다. 듀록세틴을 처방할 시 NSAIDs와 함께 처방하여 보조적인 통증 조절 효과를 기대해 볼 수 있으나, 신경계에 작용하여 입마름, 식욕부진, 어지러움, 성욕부진 등의 부작용이 발생할 수 있음을 환자에게 미리 설명해야 한다.
7. 글루코사민
글루코사민(glucosamine)은 연골을 구성하는 물질인 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)과 프로테오글리칸(proteoglycan)의 합성에 필요한 전구체로써, 동물의 뼈나 조개 등에 풍부하게 포함되어 있다. 이러한 특성 때문에 글루코사민은 건강기능식품으로 다양하게 개발되어 미국이나 국내에서 골관절염의 보조적 치료제로 활발하게 이용되고 있다. 하지만 글루코사민의 골관절염 관련 연구들을 취합하여 분석하였을 때[10,11], 치료효과가 발표된 논문들 중 다수가 바이어스가 존재한다고 판단되었으며, 최소한의 바이어스를 가졌다고 판단되는 논문에서는 글루코사민 투약치료군과 위약치료군 사이에 골관절염 치료효과 차이가 없는 것으로 보고되었다. 이에 미국류마티스학회와 OARSI 최신 골관절염 치료 가이드라인 모두에서 글루코사민 치료는 더 이상 권고되고 있지 않으며, 강력한 비추천 등급으로 권고된다. 향후 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 생각된다.
8. 콘드로이틴
콘드로이틴(chondroitin)은 상술한 글루코사민과 유사하게 관절의 연골을 구성하는 구성물질로, 수분을 머금고 탄성을 유지하게 해주는 물질이다. 콘드로이틴 역시 건강기능식품으로 다양하게 개발되어 국내외에서 골관절염의 치료에 보조적으로 이용되고 있다. 그러나 손의 골관절염에서 효과적이었다는 한 임상시험[12] 외에는 임상적으로 효과가 입증되지 못하였다. 향후 추가적인 검증이 필요한 약제 중 하나이다.
9. 트라마돌
트라마돌(tramadol) 제제는 다른 마약성 제제에 비해 중독성이 낮아 일반적인 통증 조절에 가끔씩 이용되고 있다. 위장장애나 신장 기능이상으로 NSAIDs를 사용할 수 없는 경우, 혹은 수술적 치료가 불가능한 경우 등에서 골관절염으로 인한 통증을 조절하기 위해 트라마돌 제제를 이용 가능하다. 트라마돌을 1년 이상 이용한 무작위 배정 임상시험 연구는 없으며, 중독성 이외에도 발생 가능한 어지러움, 오심, 구토 등의 다른 부작용도 조심하여야 한다. 마약성 진통제를 사용해야만 하는 상황이라면 트라마돌이 다른 마약성 진통제에 비해 우선적으로 권고된다.
Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs 의 효능
현재 골관절염 치료는 관절염의 통증을 개선시키는 대증적인 측면이 강하다. 증상 조절의 한계를 넘어서 골관절염의 진행속도를 늦추거나 멈추고, 심지어는 연골의 재생 등을 통하여 골관절염의 진행과정을 역행하고자 하는 목적을 가지고 많은 약물들이 개발되어 왔다. 이러한 목적을 가지고 개발된 약들을 DMOADs라고 분류하고 있으며, 여러 가지 물질을 기반으로 전 세계적으로 연구가 진행되고 있으나[13,14], 아직까지 효과가 입증된 DMOADs는 없다. DMOADs로 분류할 수 있는 약제들과 최근 골관절염의 치료를 위해 개발되고 있는 약들을 몇 가지 소개하고자 한다.
1. Strontium ranelate
Strontium ranelate는 조골세포(osteoblast)를 자극하고 파골세포(osteoclast)를 억제하는 기전의 약제로 골다공증의 치료에 이용되는 약제이다. 골관절염의 병태생리에 연골아래 뼈가 연관되어 있기 때문에 골관절염의 치료에 이용될 수 있을 것이라는 이론적 바탕으로 임상연구가 시행되었다. 임상시험에서 골관절염이 호전되었다는 보고도 있었으나[15], 효과가 없었다는 보고들도 공존하여 확실한 효과는 입증되지 못하였다. 심혈관계 부작용이 보고된 바 있어 현재 유럽에서는 골다공증 치료에서도 제한적으로 이용되고 있다.
2. 비스포스포네이트
앞서 strontium과 마찬가지로, 골다공증 치료제로 이용되고 있는 비스포스포네이트(bisphosphonate) 제제들은 연골 아래 뼈의 재흡수를 억제하는 기전을 가지고 있기 때문에 골관절염의 진행을 막고자 연구되어 왔다. 무릎 골관절염 환자들을 대상으로 비스포스포네이트 제제 중 하나인 zoledronic acid를 사용하였을 때, 약물 투여군과 위약군 사이에서 연골의 두께 변화와 통증의 호전은 없어서, 골관절염의 치료에 효과적이지 않다고 보고된 바 있다[16]. 또다른 비스포스포네이트 제제인 risedronate는 기니피그 모델을 이용한 실험에서 연골 손상을 호전시킨 결과가 보고된 바 있다[17]. 그러나 risedronate를 사용하였던 연구들에서 risedronate 사용군과 대조군 사이에 통증과 관절간격의 유의미한 변화는 없는 것으로 보고되었다[18].
3. Recombinant human fibroblast growth factor 18 (sprifermin)
Sprifermin은 유전자재조합기술로 만들어진 인간 fibroblast growth factor (FGF)-18 이다. 연골세포의 FGF 수용체에 작용해 콜라겐과 프로테오글리칸 등의 세포 외 기질 생성을 활발하게 하여 연골의 성장과 재생을 촉진하기 위하여 개발되었다. Kellgren-Lawrence 등급 2-3의 중등도 무릎 골관절염 환자를 대상으로 한 FORWARD 연구에서 sprifermin을 무릎관절강 내로 투여한 환자군이 위약을 이용한 대조군에 비하여 무릎관절의 연골 두께가 증가하는 것이 보고되었다. 또한 sprifermin 고용량을 투여한 군에서는 저용량을 투여한 군보다 연골의 두께 더 많이 증가한 것으로 확인되어 확실한 연골재생 효과를 입증하였다[19]. 그러나 골관절염의 통증을 평가하는 지표인 Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index(WOMAC) 점수를 비교하였을 때 sprifermin 투여 전후와 대조약물 투여 전후의 차이가 없는 것으로 보고되어, 통증을 호전시키지는 못하였다. 추후 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 승인을 받기 위해서는 대규모 임상시험을 통해 통증과 기능개선 등의 임상적인 측면에서의 효과를 입증할 필요가 있으며, 장기간 투약 후 효과와 안정성을 확인할 필요가 있다.
4. Lorecivivint (SM04690)
Wnt/β-catenin 신호전달체계는 세포의 성장과 분화에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 특히 Wnt/β-catenin 신호전달체계가 과활성화할 경우 연골의 파괴가 가속되고, 비정상적인 골형성이 촉진되어 골극(osteophyte)을 형성하는 것으로 알려져 있다. Lorecivivint는 연골의 파괴와 재생의 밸런스를 회복하기 위해 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 억제/조절하기 위하여 개발된 소분자물질로, Wnt/β-catenin 신호전달체계를 활성화하는 데 역할을 하는 CDC-like kinase 2와 DYRK1A를 동시에 억제함으로써 결과적으로 Wnt/β-catenin 신호전달체계를 억제하는 기전을 가지고 있다[20]. 중증 무릎 골관절염 환자들을 대상으로 24주 동안 시행된 임상 2b 시험에서 lorecivivint 관절주사는 제한적이지만 환자의 통증을 경감시키는 결과를 보여주었다[20]. 주목할 만한 점은 임상 2상까지의 결과들을 종합하였을 때 관절강의 넓이도 호전을 보일 가능성을 보여주었다[21]. 추후 임상 3상 연구결과의 확인과 장기간 치료 데이터를 통한 안정성 확인이 중요할 것으로 예상된다.
5. Kartogenin
Kartogenin은 세포 내에서 filamin A와 CBFβ의 결합을 와해시키는 작용을 하는 소분자물질이다. Filamin A로부터 떨어져 나온 CBFβ는 mesenchymal stem cell의 연골세포로의 분화를 촉진시키는 역할을 한다. 이러한 과정을 통해 연골의 재생을 촉진하고, 염증작용을 약화시키는 작용을 할 것으로 기대되는 약물이다. Kartogenin은 설치류를 대상으로 한 동물실험에서 턱관절과 무릎관절의 연골의 파괴를 지연시키는 것이 확인되었으나[22,23], 아직 사람을 대상으로 한 시험은 보고된 바 없다. Kartogenin은 소분자물질이기 때문에, 관절에 주사하였을 때 적정 용량이 정확히 세포에 전달되기 어려워 현재 kartogenin을 운반할 수송체에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있으며, 나노입자 등이 kartogenin의 운반에 이용된 보고가 있다[24].
6. UBX101
UBX101은 노화세포를 타겟으로 하여 노화된 세포의 사멸을 유도하는 소분자물질이다. 노화된 세포란 세포의 분열은 멈추었지만 대사적으로는 기능을 하는 세포로, 염증성 물질을 배출하여 주변 조직을 손상시키는 세포를 의미한다. UBX101은 골관절염의 병리기전에 중요한 역할을 하는 노화된 연골세포를 사멸시킴으로써, 골관절염의 진행을 늦출 수 있을 것으로 기대되었다. 무릎 골관절염 유발 쥐를 대상으로 한 동물실험에서, UBX101은 연골 보호 효과를 나타내었다[25]. 그러나 이후 인간을 대상으로 시행된 1상 임상시험에서는 유의미한 효과를 나타내지 못하였다[26].
7. 타네주맙
타네주맙(tanezumab)은 통증전달에 관여하는 물질인 nerve growth factor에 대한 단일클론 항체이다. 타네주맙은 중등도 이상의 무릎 골관절염 환자에서 통증을 줄이고, 기능을 개선시키는 결과를 보인 바 있다. 하지만 무릎과 엉덩관절 골관절염 환자에서 오히려 관절염의 진행을 가속화시켜 관절치환수술을 더 많이 받게 하였다는 보고 역시 존재한다[27]. 결국 위험-이득비를 고려하여 2021년 미국 FDA 위원회에서는 타네주맙의 승인을 거부하였다. 타네주맙은 엄밀히 말하면 질병의 진행을 멈추고, 질병 자체를 호전시키는 DMOADs의 개념에 부합하지 않는다. 하지만 2000년대 이후 개발된 비교적 새로운 약제로써 소개한다.
8. Lutikizumab (ABT-981)
Lutikizumab은 인터루킨(interleukin, IL)-1α와 IL-1β에 모두 결합할 수 있는 단일클론 항체이다. IL-1α와 IL-1β 모두 연골의 파괴와 만성 염증을 특징으로 하는 골관절염의 병리기전에 중요한 염증성 사이토카인(cytokine)으로 알려져 있기 때문에 골관절염의 진행을 늦추는 효과가 있을 것이라고 기대되었다. 임상시험결과 C-반응단백 등의 염증지표들은 유의미한 감소를 보였으나 그 외 WOMAC 점수와 자기공명영상으로 평가한 활막염은 위약 대조군과 명확한 차이를 보이지 못했다[28]. 골관절염의 진행을 늦추는데 실패하였으므로 현재는 엄밀한 의미의 DMOADs로 분류되지는 않는다.
9. Canakinumab
IL-1β를 억제하는 단일클론 항체인 canakinumab은 원래 심근경색이 있었던 환자들에서 추가로 주요 심혈관질환 부작용(major adverse cardiovascular events)의 발생빈도를 낮출 수 있는지 확인하기 위한 연구인 Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study 시험에서 사용되었다. 이 임상실험 후 시행된 사후분석에서, canakinumab을 사용한 군에서 심한 골관절염으로 인한 엉덩관절과 무릎관절의 관절치환술의 빈도가 대조군에 비해 유의하게 낮은 경향을 보였다[29]. 또한 canakinumab 고용량 사용 군에서 저용량 사용군보다 관절치환술 빈도가 더 낮은 것으로 확인되어, 용량에 따른 효과도 보일 수 있다는 가능성을 보여주었다. 하지만 골관절염을 일차 주요 결과로 설정하지 않은 시험이기 때문에, 추후 추가적인 연구가 필요한 상황이다.
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