서론
외상성 두부손상(traumatic brain injury, TBI)은 전체 외상환자의 약 17% 정도를 차지하지만, 중증 외상환자 즉 사망에 이를 수 있는 환자(injury severity score, ISS＞15)의 약 62%를 차지하는 매우 심각한 손상이다[1]. 이러한 TBI는 일반적으로 두피손상에서 심각한 뇌실질 내 손상까지 그 종류가 매우 다양하다. 해부학적인 손상의 정도를 확인하는 ISS 방법과 의식 정도에 따른 구분하는 Glasgow coma scale 방법으로 손상의 중등도를 나누는데, 이는 다른 장기 손상과 달리 ‘의식(mentality)’에 의한 손상의 정도 파악이 중요하다는 특징이 있다. 대표적으로 해부학적으로는 골절 및 뇌압상승, 출혈에 의한 뇌부종 등의 손상이 적어 보이나 의식저하를 심하게 동반하는 손상인 미만성 축삭손상(diffuse axonal injury)이 있으며, 이는 치료 및 예후 또한 일반적인 두부손상과 다르다.
TBI는 기본적인 치료의 목적은 2차 뇌손상(secondary brain injury)을 방지하는 것이며, 이를 위해 지혈 및 뇌내압력 조정이라는 세부적인 지침을 따르고 있다. 이러한 2차 뇌손상을 방지하기 위해서는 저혈압(hypotension) 및 저산소증(hypoxia)을 피하는 것이 중요하다는 것은 잘 알려진 사실이다[2]. 이를 위해 손상 초기 현장에서부터 전문적인 초기 소생술(Korean Trauma Assessment and Treatment, KTAT)이 시행되야 하며, 초기 뇌손상(initial insult)을 최소화하면서 최종치료가 가능한 병원으로의 신속한 전원을 하여 궁극적으로 염증(inflammation) 및 뇌부종(cerebral edema), 뇌허혈(cerebral ischemia)을 최소화해야 한다. 최근에는 치료 장비가 매우 다양해지고, 새로운 기법을 통하여 뇌손상의 정도를 정확한 진단을 하고 예후를 예측하며, 선재적으로 치료하는 방법들이 생겨나고 있다.
외상성 두부손상의 최신치료
우리나라에서는 2014년 목포한국병원을 시작으로 현재까지 전국에 17개의 권역외상센터가 개소하여 권역의 다양한 외상환자를 진료하고 있으며, TBI 환자가 지역을 옮기지 않고 권역에서 최종치료가 되는 기본적인 외상시스템이 마련되어 있다. 많은 TBI 치료에 대한 연구 및 임상이 진행되고 있지만 이번 호에서는 최근에 임상적으로 많이 적용되고 있는 TBI 최신 치료 전략을 소개하고자 한다. 다음의 4가지 치료법이 그것으로, 다중 뇌감시장치(multimodality brain monitoring), 바이오마커(biomarker)를 이용한 중증도 예측, 체온조절치료(target temperature management, TTM) 및 최신 약물치료(new pharmacologic therapy)에 대해서 자세히 알아보자.
1. 다중 뇌감시장치(Multimodality brain monitoring)
급성 뇌손상 환자에 대한 적극적인 초기 외과적인 수술 치료에도 불구하고 뇌손상은 진행되는 경우가 많다. 따라서 수술적인 치료 이후 2차 뇌손상을 방지하고 급성기 치료 동안 뇌의 이상신호를 조기에 발견하는 것이 최근 신경중환자치료의 초점이 되고 있다. 이러한 이상소견을 조기에 발견을 위해서는 다양한 방법의 실시간 뇌감시장치가 필요하다. 뇌의 역동적인 움직임을 확인하는 가장 좋은 방법은 뇌혈류(cerebral blood flow, CBF)를 직접 측정하는 것이지만, 이를 정량적으로 측정하는 것은 많은 제한이 따른다. 따라서 간접적으로 측정할 수 있는 지표인 두개골 안의 뇌가 받는 압력 즉, 두개내압(intracranial pressure, ICP)을 측정하는 방법이 많이 사용되고 있다(Figure 1). ICP와 평균동맥압(mean arterial pressure, MAP)을 측정하면 이것을 통해 뇌가 받는 직접적인 압력인 뇌관류압(cerebral perfusion pressure, CPP)을 계산할 수 있다(CPP=MAP-ICP). ICP를 측정하는 방법은 침습적인 방법과 비침습적인 방법으로 구분된다(Table 1).
1) 침습적 두개내압 감시장치(Invasive ICP monitoring)
2) 비침습적인 뇌압 감시장치(Noninvasive ICP monitoring)
뇌압을 측정하는 여러 비침습적인 방법이 사용되고 있다. 이중 최근에 신경중환자실에서 많이 유용되고 있는 동공 측정기(pupillometry)는 뇌압을 감시하기 위해 동공의 반응성과 크기를 적외선을 통하여 객관적으로 평가하는 휴대용 장치이다(Figure 2). 눈에 빛을 비추고 동공의 순차적 이미지와 시간에 따른 크기 변화를 캡쳐하여 지연 시간과 반응 속도가 측정되며, 수많은 데이터를 기반으로 동공 반응을 지수화한 신경학적 동공 지수(neurological pupil index, NPI) 는 것을 통하여 0에서 5사이 값을 통하여 동공 반응을 정상, 반응저하, 고정 등으로 나누어 간접적으로 뇌압을 측정한다. 이 장치는 비침습적이라는 장점이 있으며, 수동 동공 평가의 오차를 줄이고 동공 반응을 실시간으로 측정하여 뇌압상승을 미리 예측하는 데에도 도움이 된다. 하지만 프로포폴(propofol)이나 펜타닐(fentanyl)과 같은 진정약물(sedative drug)은 이 기기의 측정 신뢰성에 영향을 미칠 수 있으며, 안구에 외상이 있는 경우에도 사용할 수 없는 단점이 있다[3]. 또한 동공의 반응성이 느릴 때 잠재적으로 잘못된 평가를 내릴 수 있다[4].
그밖에 경두개 도플러검사(transcranial Doppler ultrasound, TCD), 초음파를 이용한 시신경초 측정법(optic nerve sheath diameter, ONSD), 근적외선 분광분석법(near infrared spectroscopy,NIRS) 등은 모두 비침습적인 방법으로 CBF 및 ICP를 측정하는 방법으로 널리 알려져 있다.
3) 뇌조직 산소포화도 감시장치(Brain tissue oxygenation monitoring)
다중 뇌감시장치 중 현재 뇌의 생리학적 지표를 감시하는 방법은 다양하며, 뇌조직에 산소를 직접 측정하는 침습적 방법으로는 경정맥 산소측정법(jugular bulb oximetry)과 뇌조직 산소모니터링(brain tissue oxygen monitoring)이 있으며, 비침습적 방법으로는 근적외선 분광분석법이 있다. 뇌에 공급되는 산소와 영양상태 등을 알 수 있는 뇌조직대사(brain metabolism)는 인공 CSF를 순환시키는 미세주입펌프에 연결된 부드러운 투석 프로브(probe)를 뇌 실질내에 삽입하는 뇌미세투석(cerebral microdialysis) 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 이 장치에 사용되는 투석액은 분석기를 거치며 피루브산(pyruvate), 젖산(lactate), 포도당(glucose)의 농도를 매시간 측정하여 분석한다. 낮은 포도당과 높은 젖산 대피루브산 비율은 급성 뇌손상 환자의 좋지 않은 결과를 예측하는 대표적인 지표이다[5].
4) 그 밖의 뇌혈류를 측정하는 방법
정량적인 방법으로 뇌혈류를 직접 측정하는 방법(Hemedex)이 있지만, 이는 현재 국내에서는 제한적으로 사용된다. 최근에는 레이저(laser) 등의 광학을 이용한 광학 영상법(optical imaging approach)을 이용하여 뇌손상 이후의 뇌혈류 감소 및 뇌대사 저하 등의 뇌혈류학적 변화를 실시간으로 측정하여 손상의 정도를 비교 분석하는 데 사용되기도 하지만, 아직 연구단계에 있으며, 임상적인 상용화에는 시간이 걸릴 것으로 생각된다[6].
이처럼 ICP를 감시하여 적정한 CBF를 유지하는 것은 신경중환자 환자의 치료에 매우 중요한 치료 목표이며, 이를 위하여 여러 가지 추가적인 감시장치를 사용하기도 한다. 적절한 혈압 및 심장 방동수를 감시하는 심혈관 감시장치(cardiac output monitoring)와 뇌파를 감시하여 뇌의 이상 박동을 실시간으로 감시하는 장치(cortical activity index monitoring, CAI; bipectral index, BIS) 등이 그것으로, 이는 최근 신경중환자치료에 있어서 없어서는 안될 필수장비로 인식되고 있다(Figure 3).
2. 외상성 두부손상의 바이오마커
TBI는 다양한 원인과 정도로 발생할 수 있는 손상으로, 뇌의 물리적 충격뿐만 아니라 이후에 발생하는 2차손상(신경염증 반응, 뇌혈관벽 손상 등)까지 포함해 병리학적으로 복잡한 양상을 보인다. 따라서 TBI의 진단 및 예후 예측에 효과적인 바이오마커 개발은 환자의 관리와 치료 결정에 중요한 요소이다. 주요 바이오마커로는 글리알 섬유산성 단백질(glial fibrillary acidic protein, GFAP), S100B 단백질, 뉴런(neuron)/축삭(axone) 관련 바이오마커인 뉴런 특이적 에놀라제(neuronal specific enolase), 신경플라멘트 라이트 폴리펩티드(neurofilament light), 유비퀴틴 C-말단 하이드롤레이스 L1 (ubiquitin C-terminal hydrolase-L1, UCH-L1), 인터루킨(interleukin, IL)-1β 등이 있다. 이들 바이오마커는 손상 시 혈액, CSF, 또는 타액에서 검출되며, 특히 S100B는 신경교세포의 손상을 반영하며 뇌혈액 장벽(brain blood barrier, BBB)의 손상 여부와 연관이 깊어 신속한 진단도구로 활용될 수 있다. 이러한 S100B는 현재까지 유일하게 경증 두부외상에서 컴퓨터단층촬영에서의 애매성을 보안하는 대체 진단도구로 인정받은 바이오마커로 알려져 있다[7]. 또한 TBI 이후 발생할 수 있는 외상 후 간질(post-traumatic epilepsy) 위험도를 예측하기 위해 사용되는 바이오마커는 IL-1β로 알려져 있다. 글리알 섬유산성 단백질은 신경교세포의 손상을 반영하며, 손상 범위를 파악하는 데 도움이 되며, 타우(Tau) 단백질은 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy)와 관련이 있으며, 장기 예후 예측에 기여한다고 알려져 있다(Table 2).
최근에는 타액(saliva)을 활용한 비침습적 바이오마커 분석이 주목받고 있다. 타액은 채취가 간편하고 안전하며 혈액을 대체할 수 있는 체액으로, 특정 단 백질이 혈액에서 타액으로 이동해 검출될 수 있어 이러한 타액 바이오마커(salivary S100B, UCHL-1)는 응급 상황이나 현장 진단에서 효과적인 방법으로 활용될 가능성이 크다[8].
이처럼 TBI의 진단과 예후 예측을 위한 바이오마커는 최근에 그 중요성이 강조되고 있으며, 이는 손상의 초기 진단을 돕고, 장기적 예후를 예측하는 중요한 도구로서 TBI 치료 프로토콜에 크게 기여할 것으로 기대된다.
3. 목표체온조절치료
저체온(hypothermia)은 ICP를 낮추고 염증반응을 조절하며, BBB를 보존시켜 뇌대사율(cerebral metabolism)을 감소시킴으로써 뇌부종 및 뇌압상승을 조절하는 효과를 보인다[9]. 그러나 이러한 저체온치료는 응고장애, 면역억제, 저혈압, 폐렴, 신장손상 및 카테콜아민(catecholamine) 반응성 감소와 같은 잠재적 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 적절한 균형을 맞출 필요가 있다. 2016년 4판 Brain Trauma Foundation (BTF) guideline에 따르면 level 1, 2A 권장은 없으며, level 2B 권장사항에서 손상 초기(2.5시간 이내), 짧은 기간(48시간 동안) 내에 시행되는 예방적 저체온치료는 diffuse injury 환자의 예후를 개선시키기 위해서 사용이 권장되지 않는다고 하였다[10].
최근에는 체온을 낮추는 저체온치료 뿐만이 아니고 원하는 체온으로 조절하면서 치료에 적용을 하자는 개념으로 목표체온조절치료(targeted temperature management. TTM) 개념이 발생되었다. 이 치료는 체온을 낮추는 것 뿐만이 아니라 정상체온으로 유지를 하거나 경우에 따라서는 체온을 올리는 치료를 포함한다.
저체온치료에 대한 여러 대규모 연구가 진행되었으며, 각기 다른 결과를 보여주었다. 2015년에 발표한 다기관 비맹검 무작위대조시험(randomized controlled trial, RCT) 연구인 Eurotherm3235 연구에서는 외상 후 두개내 고혈압(＞20 mmHg)이 있는 환자를 대상으로 표준 치료와 함께 중등도 저체온(32-35°C)의 영향을 평가한 최대 규모의 연구로 이 연구결과에서, 저체온치료군은 단독 표준 치료군에 비해 사망률 증가 및 좋지 못한 기능적 회복 결과를 보인다고 하였다. 또한 저체온과 다발성 장기 부전 악화 간의 연관성 또한 보인다고 하여 저체온치료의 부정적인 면을 부각하였다[9,11]. 또한 2016년에 발표한 코크란 리뷰는 중증 TBI를 가진 3,110명의 참가자가 포함된 37개 연구를 분석했으며, TBI 사례에서 저체온이 사망률이나 이환율을 감소시킨다는 고품질 증거를 발견하지 못하였다고 보고하였다[12]. 2018년도에는 POLAR-RCT를 통하여 중증 TBI 환자에게 초기 지속 저체온(최소 72시간 동안 33-35°C)의 결과를 평가하였으며, 500명의 샘플 크기로 진행된 이 연구에서는 저체온 그룹이 6개월 시점에서 신경학적 결과나 사망률이 정상 체온 그룹과 비교해 개선되지 않았으며, 저체온 그룹에서 폐렴 발생률이 오히려 더 높았다고 보고하였다. 이 연구는 두개강내압이 증가하지 않은 환자에게도 저체온을 예방적으로 사용한 것에 대한 비판을 받았으며, 이 경우 저체온의 위험이 잠재적 이점을 초과할 수 있다는 점을 부각하였다[13].
결론적으로 저체온치료는 뇌압의 저하를 유발할 수 있지만 장기적인 예후와의 연관성을 증명하는데 실패하여 Phase 3 임상 연구에서 효과적인 치료 결과를 증명하지 못하였다. 이러한 연구결과에도 불구하고 많은 적극적 치료 그룹에서는 여전히 심부 저체온치료기(Artic Sun or BrainCool, Zoll)를 사용하여, 33°C와 35°C의 목표 온도로 수술적 치료 이후 일정기간(72시간 이상) 동안 뇌압조절을 위해 온도를 천천히 하강시키고, 천천히 가온시키는 방법으로 중등 두부손상 환자에게 적용시키고 있다. 이러한 논쟁은 특히 저체온이 필수적이지 않은 상황(대량의 다발성 출혈, 응고진행, 다발성 장기 부전, 면역저하 상태 등)에서 저체온의 잠재적 이점과 위험을 신중히 고려하는 것이 중요하다는 것을 의미한다. 저자는 현재 이러한 TTM 치료를 중증 TBI 환자에서 수술적인 치료 이후에 뇌압조절을 위해 72시간 동안, 34°C 또는 35°C를 목표로 적용하고 있다(Figure 4).
4. 최신 약물적 치료(Novel pharmacological therapy for TBI)
일반적으로 뇌기능회복에 도움이 되는 전통적인 약제는 세레브로리진(cerebrolysin)으로 대표되는 신경펩타이드 약물로 흥분독성 감소, 자유 라티칼 형성 억제, 미세아교세포 활성화 및 신경염증 세포자멸사 등에 효과를 보이는 부분적인 기능촉진제에 국한되어 있었다. 하지만 이러한 뇌기능개선제들은 중증 TBI 환자의 치료결과 개선에 효과적이지 않음이 알려지면서 새로운 약물치료에 연구의 초점이 맞춰지고 있다. 두부외상 후 2차손상의 주된 인자는 chronic microglial activation (microgliosis)의 결과로 발생하는 신경염증(neuroinflammation)이다. 항염증 및 cell cycle arrest agents 물질은 외상 후 2차손상의 진행을 막는 잠재적인 역할을 하고 있다. 손상 후 세포부종과 손상된 뇌혈관 장벽의 치료관점에서 2차 뇌손상을 치료하기 위한 전임상 연구가 활발히 진행되고 있다. 하지만 실험단계에서 설치류에 사용했을 경우 충분한 효과를 보이지만, 실제 인체에 사용했을 때는 충분한 효과를 보이지 않고 있는데 이러한 이유로 설치류와 인체의 생물학적인 차이점 때문으로 생각된다(Table 3) [14-18].
1) 코티코스테로이드
TBI에 대한 대규모 약리 임상실험 RCT는 중등도 및 중증 TBI 환자에게 고용량 코티코스테로이드(methylprednisolone)를 48시간 동안 주입하는 연구인 MRC CRASH, 2004로 알려져 있다[14]. 이러한 Corticosteroid Randomization after Significant Head Injury study 연구에서는 49개국의 239개 병원에서 10,008명의 환자를 1999년부터 2004년까지 포함한 데이터이며, 스테로이드 치료군과 대조군을 6개월 간의 추적관찰 결과, 치료군에서 173명(1,248명 대 1,075명) 더 많은 사망환자를 보였다. 스테로이드의 잘 알려진 부작용인 고혈당증 및 면역저하 상태는 이 연구에서는 두 군 간에 유의미한 차이를 보이지 않았다[14]. 이를 바탕으로 2016년 BTF guideline에서 level 1 권장사항으로 스테로이드 사용은 뇌압 저하 및 개선된 결과를 위해 사용이 권장되지 않으며, 급성기 두부손상 환자에서 오히려 사망률을 높이므로 사용이 제한되어야 한다고 언급하였다.
2) 프로게스테론
프로게스테론(progesterone)은 남녀 모두의 중추신경계에 수용체 존재하는 일종의 신경스테로이드이다. TBI를 가진 실험적 뇌외상 연구에서 동물의 성별과 월경주기에 따라 반응이 다르게 나타나는 것을 우연히 발견하게 되어 신경보호와 관련이 있다는 사실을 알게 되었다. 프로게스테론의 신경보호 효과는 실험적 척수손상(spinal cord injury), 뇌졸중(stroke), 외상성 뇌손상(TBI)에서 보고되었고, 보호기전들로는 혈관뇌장벽을 보호하고, 뇌부종을 감소시키며, 염증 연속단계를 줄이고, 세포의 괴사 및 세포자멸사를 제한하는 등 다양한 기전들이 보고되었다. 그 후 프로게스테론은 환자 사망률과 기능적 결과에 대한 이점을 입증하지 못한 채 대형 이중맹검 위약 대조 3상 다중센터 RCT (2014년 발표된 SYNAPSE 및 PROTECT III)가 진행되었으나, 두 건의 선행단일센터 임상 연구에서 발생한 결과만를 남긴 채 모든 연구가 중단되었다[15,19,20].
3) 에리스로포이에틴
에리스로포이에틴(erythropoietin, EPO)은 허혈성 손상이나 대사 스트레스에 반응하여 신장에서 국소적으로 만들어져 골수 조혈을 조절하는 당단백질이다. 뇌, 척수, 심장 등에 작용하여 일종의 장기 보호역할을 하기도 한다. 많은 실험적 동물연구에 따르면 EPO는 bcl-2의 표현을 증가시켜 신경 세포 사멸 프로그램을 무력화하고, 염증 반응을 감소시키며, 신경 영양 관련인자로서 작용을 하여 뇌경색, 외상성 뇌손상 등 여러 종류의 뇌조직손상 후에 2차손상을 완화한다고 보고하였다[21]. 최근 임상 연구들에 의하면 사망률을 유의하게 낮추며, 혈관보호 및 신경발생 등의 작용이 있다고 보고하였지만, 또 다른 연구에서는 장기간 사용 시 인지 및 행동에 좋지 않은 영향을 미친다고 보고되어 논란의 여지가 아직 있다[16,22]. 이러한 점을 극복하기 위해서는 최적의 복용량과 적절한 복용시기에 초점을 맞춘 좀 더 잘 설계된 전향적 연구가 필요하다.
4) 아만타딘
아만타딘(amantadine)은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) 길항제 및 간접적인 도파민 길항제로 역할을 해왔다. 전향적 다중센터 이중맹검 RCT는 재활치료를 받고 있는 성인 환자 184명을 대상으로 2주 동안 아만타딘 투여군과 대조군을 검사한 후, TBI 발생 4-16주 후의 의식상태 회복을 비교하였는데 아만타딘이 외상 후 의식 장애 환자의 심각한 부작용 발생률에 큰 차이 없이 4주간의 활동적 치료 기간동안 장애등급 척도(disability rating scale, DRS)로 측정한 결과, 치료군이 기능회복 속도가 월등히 빠르다는 결론을 내렸다[23]. 하지만 40명의 중증 TBI 환자를 대상으로 6주 동안 투여한 아만타딘 치료군과 대조군을 평가한 또 다른 소규모 단일센터 이중맹검 RCT에서는 6개월 시점에서의 치료군과 대조군의 환자 사망률과 기능적 회복 향상에 유의미한 영향을 미치지 않았다고 하였다[17]. 이처럼 아만타딘은 획기적인 의식 및 기능회복을 보이지는 않았지만 장기 치료군에 있어서 회복의 속도를 증가시키는 측면에서는 효능이 높다는 가능성 있음이 예측되어 앞으로 좀 더 잘 계획된 연구로 이를 보충할 필요가 있다.
5) 항경련제
최근 신경보호를 목적으로 항경련제(anticonvulsants)를 사용하는 것에 대한 관심이 증가되고 있다. Sodium channel이 백질경로 중에서 축삭퇴행에 영향을 미치고, 이 sodium channel을 제한하는 약제는 손상된 백질의 축삭에 대한 보호효과를 가질 수 있다는 전제하에 항경련제 연구가 진행되고 있다. 이 중 levetiracetam은 뇌지주막하출혈 및 외상성 뇌손상 동물실험에서 신경보호 효과(neruprotection)를 보였고, topiramate은 흥분 독성(excitotoxic) 뇌손상을 예방하며, phenytoin은 실험적 척수손상 연구에서 기능적 결과의 향상 및 신경보호 효과를 보였다[18].
결론
TBI는 손상의 주요 사망원인이자 해결해야 할 숙제가 많은 분야이다. 현재 여러 연구에서 신경 집중 치료 프로토콜을 최적화하고, 수술적인 치료을 위한 근거 기반을 개발하여, 유망한 신경보호 약물치료법을 적용하기 위한 노력을 기울이고 있다. 신경중환자실에서는 뇌이상을 신속히 발견할 수 있는 다양한 방법의 감시장치를 사용하며, 의미 있는 바이오마커를 통해 진단을 정확히 하고, 예후를 예측하는 것이 중요하다. 또한 뇌의 생리적인 2차손상을 막기 위해 저체온 치료 및 다양한 종류의 약물치료가 연구되고 있다. TBI 분야에서는 병리학적 이질성 및 다양성이 크기 때문에 단일 치료법으로는 모든 병리적 메커니즘을 해결할 수 없다는 점에서 개별화된 맞춤형 의료(personalized medicine)와 조합요법(combinatorial therapy)의 중요성이 매우 크다.
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