서론
방광암은 전 세계적으로 중요한 악성 종양으로, 특히 남성에서 흔하게 발생하여 남성에서는 7번째, 남녀 전체에서는 10번째로 흔한 암으로 보고된다. 전 세계적으로 남성의 방광암 발생률 및 사망률은 여성보다 약 3-4배 높다. 연령 표준화 발생률(age-standardized rate, ASR)은 남성에서 10만 명당 9.5명, 여성에서 2.4명이며, 연령 표준화 사망률은 각각 3.3명과 0.86명으로 보고되며, 북미와 유럽에서 가장 높은 발생률을 보인다[1]. 요로상피암(urothelial carcinoma)이 가장 흔한 조직학적 형태이고, 흡연이 주요 위험요인이다[2].
한국의 경우, 2021년 통계에 따르면 방광암은 5,169명의 신규 환자(남성 4,201명, 여성 968명)와 1,534명의 사망자(남성 1,159명, 여성 375명)가 발생하였으며, 유병자는 44,000명을 넘었다[3]. 예측 자료에 따르면 2014년 조발생률은 10만 명당 10.1명(남성 16.5명, 여성 3.8명), ASR은 4.5명(남성 7.9명, 여성 1.6명) 발생을 예측하였다[4]. 한국의 전체 암 생존율은 상당히 개선되어 주요 암종에 대해 낮은 사망률 대 발생률 비율(mortality/incidence ratio)을 보여 국가 암 관리 프로그램의 효과성을 입증하고 있으나[5], 근침윤성 방광암(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)은 공격적인 특성으로 인해 그에 대한 치료 및 관리가 여전히 주요한 임상적 과제로 남아있다.
MIBC는 종양이 방광벽의 고유근층(detrusor muscle)을 침범한 경우(T2 병기 이상)로 정의되며, 새로 진단되는 방광암의 약 20–25%를 차지한다[2,6]. MIBC는 일반적으로 고등급 요로상피암으로, 진행, 전이 및 사망 위험이 높으며, 근치적 치료를 하지 않으면 생명을 즉각적으로 위협할 수 있다[7]. 치료 전략 설정을 위해 국소 침범 범위, 림프절 전이 여부, 원격 전이 평가를 포함한 정확한 병기 설정은 매우 중요하다. 표준적인 병기 설정에는 경요도 방광종양절제술(transurethral resection of bladder tumor, TURBT), 영상검사(컴퓨터단층촬영/자기공명영상[magnetic resonance imaging MRI]), 그리고 마취하 양손 촉진(examination under anesthesia)이 포함된다[8]. 그러나 근치적 방광절제술(radical cystectomy, RC) 후 병리학적 병기 설정과 비교했을 때, 임상적 병기 설정의 부정확성(과소 병기 설정 및 과대 병기 설정)은 흔하여 최대 50% 이상의 사례에서 보고된다[9]. 임상적 병기 설정의 높은 부정확률은 치료 결정과 결과에 직접적인 영향을 미친다[9]. 과소 병기 설정은 필요한 신보조항암화학요법(neoadjuvant chemotherapy, NAC) 생략과 같은 치료 부족으로 이어질 수 있으며, 과대 병기 설정은 불필요한 근치적 수술치료나 과도하게 독성이 강한 요법의 적용과 같은 과잉 치료(overtreatment)를 초래할 수 있다.
RC와 골반 림프절 절제술(pelvic lymph node dissection, PLND)은 MIBC의 표준 치료법으로 여겨져 왔으며, 우수한 국소 치료 효과를 보고하고 있다[10]. 그러나 RC 단독 치료는 수술 시점에 이미 존재하지만 발견되지 않은 미세전이를 해결하지 못하기 때문에 상당수 환자를 완치시키지 못하며[7], RC 후 2년 이내에 약 50%의 환자에서 전이가 발생한다[11]. 특히 국소진행성 질환(pT3/T4)이나 림프절 양성(pN+) 환자에서 더욱 그러하다.
따라서 RC 단독 치료 후 높은 전신 재발의 원인인 미세전이를 치료하기 위한 전신 치료의 필요성이 강조되어 왔다[12]. NAC는 RC 전에 항암제를 투여하여 미세전이를 조기에 줄이고, 원발 종양의 병기를 낮추어 절제 가능성을 높이며, 생체 내(in vivo)에서 종양의 생물학적 특성과 항암제 감수성을 평가할 수 있게 한다[13]. 보조항암화학요법(adjuvant chemotherapy, AC)은 RC 후에 병리학적 고위험군(예: pT3/4, pN+)으로 판명되고 NAC를 받지 않은 환자에서 미세잔존질환(molecular residual disease, MRD)을 최대한 제거하기 위해 투여된다[13].
시스플라틴(cisplatin) 기반 NAC 후 RC는 시스플라틴 적격 MIBC 환자(cT2-4aN0M0)의 표준 치료법으로, 주요 가이드라인(European Association of Urology, National Comprehensive Cancer Network, American Urological Association)에서 권장된다[7]. 그러나 다음과 같은 주요 미충족 수요가 존재한다. 상당수(최대 50%)의 MIBC 환자는 신기능 저하, 불량한 전신 상태, 청력 소실, 신경병증 및 심부전(Galsky 기준) 등으로 인해 시스플라틴 기반 NAC를 받을 수 없다[14]. 이러한 환자들은 예후가 더 나쁘나, RC 전에 사용할 수 있는 효과적인 전신 치료법이 제한적이었다[15]. 시스플라틴 적격성을 정확하게 정의하는 것은 여전히 어려운 과제이로, 계산된 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate)과 측정된 크레아티닌 청소율(creatinine clearance) 간의 불일치로 인해 환자가 잘못 분류될 수 있다[16]. 표준 치료인 NAC+RC를 받더라도 상당수의 환자는 재발하고 결국은 방광암으로 사망한다[11]. 뿐만 아니라 시스플라틴 기반 화학요법은 상당한 독성을 수반하여 환자의 내약성과 삶의 질(quality of life, QoL)에 악영향을 끼친다[7]. 시스플라틴 기반 NAC의 효과에도 불구하고, 치료관련 독성, 근치 치료 지연 및 환자/의사 요인 등으로 실제 임상 현장에서 NAC 활용률은 여전히 낮다[17].
전이성 요로상피암(metastatic urothelial carcinoma)에서 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitors [ICIs], 항 programmed death-1 [PD-1]/programmed death ligand-1 [PD-L1])의 효과로 MIBC의 수술 전후(신보조 및 보조) 환경에서 ICI의 효과에 관한 연구가 활발히 시행되고 있다[13]. 섬유아세포성장인자수용체(fibroblast growth factor receptor, FGFR) 변이가 있는 환자를 위한 FGFR 억제제(예: erdafitinib) 및 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate [ADC]; 예: 엔포투맙 베도틴[enfortumab vedotin, EV], sacituzumab govitecan)와 같은 표적 치료제가 전이 방광암 환자의 치료 환경을 변화시키고 있으며, 이제 수술 전후 시기를 포함한 초기 단계에서도 투여되고 있다[12].
최근에는 MIBC 환자의 생존율 극대화를 넘어, 신보조 치료 후 완전 관해(complete response, CR)를 달성한 일부 환자에서는 삼중요법(trimodality therapy, TMT)이나 전신 치료 후 적극적 감시(active surveillance, AS)와 같은 방광을 보존하는 방향으로 패러다임이 전환되고 있다[18].
이 논문은 MIBC의 수술 전후 항암치료에 대한 현재의 치료 현황과 향후 발전 방향을 포괄적으로 고찰하는 것을 목표로 한다. 기존의 표준 치료법(RC, 수술 전 항암화학요법[NAC], 수술 후 항암화학요법[AC])과 함께 면역항암제, 표적 치료, 방광 보존 전략 등 새로운 접근법을 뒷받침하는 근거를 평가한다. 특히 종양학적 예후 개선(생존율 향상, 재발률 감소), 치료 관련 독성, 과잉 치료의 위험 사이의 균형을 중점적으로 살펴보며, 치료 반응을 예측할 수 있는 바이오마커의 필요성과 개발 방향에 대해서도 논의하고자 한다.
근치적 방광절제술의 역할과 한계
남성에서는 방광, 전립선, 정낭을, 여성에서는 방광, 자궁, 난소, 질의 일부를 제거하며, PLND를 동반하는 RC는 MIBC의 표준 치료이다[2]. 그러나 근치적 수술에도 불구하고 RC 후 첫 2–3년 이내에 폐, 간, 뼈 및 원격 림프절 등으로의 원격 재발이 높은 비율로 발생하는데, 이는 수술 시점에 이미 존재했던 미세전이에 기인하는 것으로 여겨지며, 특히 불량한 병리학적 소견(pT3/4, pN+)을 가진 환자에서 더욱 빈번히 나타난다[7]. 이는 MIBC가 임상적으로 방광에 국한된 질환일 때조차도 종종 전신 질환의 특성을 갖고 있음을 시사한다. 따라서 RC 단독 치료의 한계를 인식하고, 생존율 향상을 위한 수술 전후 전신 치료(NAC/AC/ICI)의 역할이 강조되어야 한다[19].
수십 년간의 술기 발전과 로봇 보조 방광절제술(robot-assisted laparoscopic radical cystectomy, RARC)과 같은 최소침습기술의 도입에도 불구하고, RC는 상당한 이환율을 동반한다. 대규모 센터에서도 90일 이내 주요 합병증(Clavien-Dindo 등급 ≥3)은 15–22%로 보고되며, 수술 전후 사망률(30–90일 이내)은 약 1–3% 수준이다. 흔한 합병증으로는 감염, 정맥 혈전색전증, 장 관련 문제 및 요로 전환 관련 문제(예: 협착, 대사 장애, 요로 감염) 등이 있다[20]. RARC는 개복 RC (open RC)에 비해 출혈량 감소, 입원 기간 단축과 같은 일부 이점을 제공할 수 있지만, 수술 시간이 더 길고 전반적인 90일 주요 합병증 발생률 및 종양학적 결과(무진행 생존율[progression-free survival, PFS])는 유사한 것으로 보고되고 있다[10]. RC는 필연적으로 요로 전환술(회장 도관 또는 신방광)을 필요로 하며, 이는 신체 이미지, 배뇨 기능, 성 기능 및 전반적인 QoL에 부정적인 영향을 미친다. 실제로 RC 후 QoL은 종종 다른 골반암에 비해 더 나쁜 것으로 보고된다[20]. 이는 수술 술기의 발전만으로 RC의 근본적인 이환율을 극복하기 어렵다는 점을 보여주며, 이에 따라 방광 보존 치료법에 대한 지속적인 연구의 필요성이 요구되고 있다.
또한, 모든 MIBC 환자가 RC에 적합한 것은 아니다. 고령, 심각한 동반질환(심장, 폐, 신장), 또는 불량한 전신 상태 등의 이유로 RC 수행이 어려운 환자들이 있으며, 이들에서는 RC 후 사망 및 이환 위험이 높다. 이러한 고위험 환자를 식별하기 위해 연령, 노쇠도(frailty), American Society of Anesthesiologists 등급, 수술 전 크레아티닌 수치 등을 포함한 수술 위험 예측 모델이 개발되고 있으며, 이와 함께 고령 또는 허약한 환자를 위한 대체 치료 전략, 예컨대 TMT를 포함한 새로운 접근법 개발이 필요하다[21].
수술 전후 화학요법
1. 신보조 화학요법
NAC의 주요 목적은 진단 시점에 존재하는 잠재적 미세전이를 제거하여, RC 후 원격 재발 위험을 감소시키는 데 있다. 부차적으로는 원발 병소의 병기를 낮춰 수술 후 양성 절제연(margin-positive resection)의 가능성을 낮추어 국소 제어(local control)를 향상시키는 데 있다. NAC 후 병리학적 병기 감소, 특히 병리학적 완전 관해(pathological complete response, pCR)는 생존율 향상과 밀접한 관련이 있으며[13], NAC는 종양의 생물학적 특성과 항암제 반응성을 in vivo 환경에서 평가할 수 있는 기회를 제공한다. SWOG-8710 [22]는 NAC의 근거를 확립한 대표적인 연구로, MIBC 환자(T2-T4a)를 대상으로 3주기 MVAC (메토트렉세이트[methotrexate], 빈블라스틴[vinblastine], 독소루비신[doxorubicin], 시스플라틴) 후 RC 또는 RC 단독 치료를 비교하였다. NAC 그룹에서 전체 생존율(overall survival, OS)이 유의하게 연장되었고(77개월 대 46개월), 병리학적 완전 관해율도 더 높았다(38% 대 15%, P<0.001). RC 또는 방사선 치료(radiation therapy, RT) 전에 CMV (시스플라틴, 메토트렉세이트, 빈블라스틴) 기반 NAC의 효과를 평가한 BA06 30894 (MRC/EORTC) [23]에서 NAC 그룹에서 OS가 유의하게 향상되었다(위험비[hazard ratio, HR], 0.84; P=0.037). 메타분석 연구들에 따르면 시스플라틴 기반 NAC가 RC 단독에 비해 5년 OS를 약 5% 절대 향상시키며(HR, ~0.86), 무병 생존율(disease-free survival, DFS) 또한 개선되는 것으로 보고되어, NAC는 시스플라틴 적격 MIBC 환자에서 표준 치료로 자리잡았다[2,7,12].
1) 표준 NAC 요법: ddMVAC 대 젬시타빈+시스플라틴
(1) 젬시타빈(gemcitabine)+시스플라틴(GC): NAC의 대표 연구인 SWOG-8710에서 MVAC가 NAC로 사용되었으나, 전이 방광암에서 입증된 효과로 독성에 대한 우려로 GC 병용요법이 NAC로 도입되었다[24]. 일반적으로 GC는 MVAC/dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (ddMVAC)보다 독성이 적고 내약성이 우수하며, 특히 고령자나 기저 질환 환자에서 선호된다[24].
(2) 용량 강화 MVAC (ddMVAC): ddMVAC는 표준 MVAC보다 더 높은 효능이 기대되며, 성장인자 지원 하에 내약성도 보장된다[25]. 수술 전후 치료(대부분 신보조)로서 6주기 ddMVAC 대 4주기 GC를 비교한 3상 연구인 VESPER 시험(GETUG-AFU V05) [26]에서 3년 PFS는 ddMVAC는 GC에 비해 유의하게 우수한 결과(64% 대 56%; HR, 0.70)를 보였다. 특히 신보조 하위 그룹에서는 OS 개선 경향도 관찰되어, ddMVAC가 GC에 비해 더 효과적인 NAC 요법으로 제시되고 있다. 그러나 바이오마커 예측 모델을 기반으로 GC, ddMVAC, GC+베바시주맙(bevacizumab)을 비교한 2상 연구인 SWOG S1314 (COXEN) [27]에서 ddMVAC와 GC 간에 1차 평가 변수인 pCR 및 EFS에서 유의미한 차이를 발견하지 못하여 유사한 효능을 시사하였다.
2) 요법 선택 고려 사항(효과, 독성, 환자 요인)
ddMVAC은 GC에 비해 상대적으로 높은 반응률을 기대할 수 있으나, 독성 부담이 크기 때문에 젊고 건강한 환자에게 적합하며, GC는 내약성이 중요한 고령자 또는 동반질환자에게 더 적절하다[24]. VESPER와 SWOG S1314의 상충된 결과는 임상적 판단 시 효능과 독성 사이의 균형을 신중히 고려해야 함을 시사하며, 환자의 나이, 기저 질환, 기관의 경험 등에 따라 개별화된 접근이 필요함을 강조한다. 또한 화학요법 반응을 예측할 수 있는 바이오마커 개발이 중요한 향후 과제로 남아 있다(Table 1) [22,23,26,27].
2. 보조 화학요법
AC의 주요 목적은 NAC을 받지 않은 환자 중 RC 이후 병리학적으로 고위험군(pT3/4 또는 pN+)으로 분류된 환자에서 잔존 미세전이를 제거하여 재발 위험을 낮추는 것이다[27]. 이는 수술 후 병리학적으로 고위험 환자를 명확히 선별하여 치료하는 접근법으로, 재발률과 생존율 개선 가능성을 높이고자 한다. AC에 대한 근거는 NAC 비해 상대적으로 근거 수준이 낮고, 그 임상적 유용성에 대해서도 논란이 존재한다[13]. RC 전 NAC를 시행하지 않은 고위험군 환자에서 즉시 시스플라틴 기반의 AC와 재발 시 지연 화학요법을 무작위 배정한 EORTC 30994 시험[28]에서(Table 2), DFS는 향상되었으나, OS의 개선은 통계학적으로 유의하지 않았다(HR, 0.78; P=0.13). AS 관련 메타분석에서도 AC가 OS를 유의하게 개선한다는 결과를 일관되게 보여주지는 못하였다. 이에 따라 AC는 NAC 만큼 확립된 치료 전략으로 간주되지 않고 있다. 현재의 치료 가이드라인은 NAC을 받지 않은 고위험 병리학적 소견(pT3/4 또는 pN+)을 가진 환자 중 전신 상태가 양호할 경우 AC는 선택 가능한 치료 옵션으로 여겨진다. 이 경우 AC는 잠재적으로 재발률을 낮추고 생존율을 향상시킬 수 있는 기회를 제공할 수 있다[7].
RC는 고난도, 대수술로, 수술 후 환자는 체력 저하, 합병증 발생, 신기능 악화 등의 이유로 AC를 견디기 어려운 상태가 되는 경우가 많다. 이는 상대적으로 수술 전 전신 상태가 더 안정된 시점에 시행되는 NAC에 비해 AC의 실제 적용 가능성을 제한하는 요인이다. 또한, 일부 실제 임상 데이터에서는 근거가 약함에도 불구하고 AC가 NAC보다 우선적으로 고려되는 것으로 보고되었다. 이는 NAC에 의한 OS 5% 향상이 여전히 충분하지 않다고 여겨지며, AC는 RC 이후 명확한 고위험군을 대상으로 함으로 과잉 치료를 막을 수 있다는 배경으로 이해될 수 있다[17,28]. 결과적으로 AC는 대상 환자는 명확하지만, 효과에 대한 근거는 제한적이고 실제 임상 적용이 NAC보다 어려운 치료법이다. 이러한 점은 가능한 경우 수술 전 NAC의 우선적 시행 필요성을 강조하게 되며, 실제로 최근에는 NAC의 사용이 점차 확대되고 있고, 이를 기반으로 한 다양한 임상연구도 활발히 진행 중이다.
수술 전후 면역관문억제제 치료의 발전
ICI는 전이성 또는 국소 진행성 요로상피암 환자에서 OS 및 PFS를 개선하여 1차 유지요법, 2차 요법, 백금 기반 화학요법 부적격 환자의 1차 요법 등 다양한 치료 환경에서 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인을 획득하였다[29,30]. 이러한 임상적 성공은 MIBC 환자에서도 미세전이 또는 잔존 종양을 면역 활성화를 통해 제거함으로써 재발을 감소시키고자 하는 시도로 이어졌으며, 이에 따라 ICI는 수술 전후 치료 전략으로 사용되기 시작하였다[24].
1. 신보조 ICI 및 병용요법
1) 시스플라틴 적격 근침윤성 방광암 환자를 위한 면역관문억제제 기반 술전 신보조요법
NAC와 ICI의 병용은 시너지 효과를 기대할 수 있는 치료 전략으로 주목받고 있다. 이론적으로, 화학요법은 면역원성 세포 사멸을 유도하여 종양 항원을 방출하고, T세포의 활성화 및 종양 침윤을 촉진하는 반면, ICI는 종양 미세환경 내의 면역 억제를 극복함으로써 항종양 면역반응을 증폭시킨다[31]. 이러한 기전적 배경을 바탕으로 여러 임상시험이 진행되어 왔다.
BLASST-1 [32] (니볼루맙[nivolumab]+GC), HCRN GU14-188 [33] (펨브롤리주맙[pembrolizumab]+GC), SAKK 06/17 [34] (더발루맙[durvalumab]+GC, 투여 시점 변형)과 같은 2상 연구들에서도 pCR 약 34–49%, 병기 감소율 60–66% 등 유망한 병리학적 반응률이 보고되었다. 현재 KEYNOTE-866 [35] (펨브롤리주맙+GC)과 ENERGIZE [36] (니볼루맙+GC) 등의 3상 연구가 진행 중이다(Table 3) [32,37–40]. 이러한 병용 전략의 잠재적 장점은 병리학적 반응률 증가뿐 아니라, 장기 생존율(EFS 및 OS) 향상 가능성을 포함한다. 초기 연구에서는 일반적으로 관리 가능한 수준의 독성 프로파일이 보고되었으나, 화학요법과 면역 관련 이상반응(immune-related adverse event, irAE)에 대한 주의 깊은 모니터링이 필요하다.
한편, 현재까지의 연구는 OS 개선을 확증하기에는 제한적이며, ddMVAC와 같은 보다 강력한 화학요법 기반과의 비교 연구가 부족하다. 또한 화학요법에 충분히 반응하는 환자에서 ICI 병용으로 인한 과잉 치료를 피하기 위한 연구와, 치료 반응 예측 바이오마커 개발이 중요한 과제로 남아 있다.
2) 시스플라틴 부적격 근침윤성 방광암 환자를 위한 면역관문억제제 기반 술전 신보조요법
표준적인 시스플라틴 기반 NAC를 받을 수 없는 MIBC 환자에게는 효과적인 술전 전신 치료에 대한 미충족 수요(unmet need)가 존재한다[15]. 최근 등장한 ICI는 이 환자군에서 pCR과 장기 생존율 향상을 목표로 하며, 즉각적인 RC 단독 대비 우수한 치료 효과가 기대된다. 최근 발표된 여러 임상시험 결과에서 시스플라틴 부적격 환자를 대상으로 한 ICI 단독 혹은 병용요법이 유망한 성과를 보이고 있다. PURE-01 연구에서 펨브롤리주맙(항PD-1) 단독요법은 약 37–42%의 높은 pCR 비율을 보고하였으며, 즉각적 RC를 받은 역사적 코호트 대비 OS 향상을 입증하였다[37]. 또한 ABACUS 연구는 아테졸리주맙(항PD-L1) 단독으로 31%의 pCR을 보고하며, ctDNA 소실을 치료 반응 및 예후 예측 바이오마커로 활용할 가능성을 제시하였다[38]. ICI 병용요법의 경우 더욱 높은 pCR 비율을 나타냈다. NABUCCO 연구에서 이필리무맙(항 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)과 니볼루맙(항PD-1) 병용 치료는 46–49%의 탁월한 pCR 비율을 기록하였으며[39], SunRISe-4 연구에서는 방광 내 젬시타빈 전달 시스템(TAR-200)과 세트렐리맙(항PD-1)의 병용요법이 세트렐리맙 단독 대비 유의하게 우수한 pCR (42% 대 23%) 및 객관적 반응률(overall response rate, 60% 대 35%)을 보여, 전신 ICI와 국소 약물 전달 시스템의 병용이 효과적임을 제시하였다[40]. 또한 CORE-002 연구에서 방광 내 항암 면역치료제(CG0070)와 니볼루맙 병용요법의 초기 데이터 역시 높은 CR을 보였으며[41], EV-103 Cohort L 연구에서는 ADC인 EV 단독요법이 새로운 병용 전략의 가능성을 뒷받침하는 근거를 제공하였다[42]. 현재 진행 중인 KEYNOTE-905 연구는 시스플라틴 부적격 환자에서 펨브롤리주맙±EV 병용요법을 RC 단독과 비교하는 3상 연구로, ICI 기반 치료가 표준 치료로 자리 잡을 수 있는 결정적인 임상적 근거를 제공할 것으로 기대된다[43]. 이러한 ICI 기반 신보조 치료 전략은 기존 RC 단독 치료의 성과를 상회하는 약 30–50%의 pCR 비율을 보이고 있으며, 그동안 술전 항암치료가 제한적이었던 이 환자군에서 패러다임을 전환할 잠재력을 가진다[44]. 그러나 현재 대부분의 자료가 2상 임상시험에서 도출된 것으로, 대규모 3상 연구(KEYNOTE-905)의 결과가 여전히 필요하며, 장기 생존 데이터와 irAE에 대한 면밀한 평가 역시 필수적이다. 또한 환자의 치료 반응 예측을 위한 바이오마커(ctDNA, PD-L1 발현 등)의 개발과 활용이 향후 과제로 남아 있다.
결론적으로, 시스플라틴 부적격 MIBC 환자를 위한 ICI 기반 신보조요법(단독 또는 병용)은 기존의 RC 단독 대비 병리학적 반응과 장기적 치료 성과를 유의하게 개선할 수 있는 실질적 가능성을 보여주며, 치료 효과와 독성, 그리고 과잉 치료 간 균형을 고려한 개인 맞춤형 치료 전략으로 발전할 것으로 기대된다.
2. 보조 ICI 요법
보조 ICI 요법의 주된 목적은 RC 이후 고위험 병리학적 특징(NAC 후 ypT2-4a 또는 ypN+, NAC 미시행 시 pT3-4a 또는 pN+)을 가진 환자에서 MRD를 제거하여 재발 위험을 낮추는 것이다. CheckMate-274 [45] 연구에서는 RC 후 고위험군 환자에게 보조 니볼루맙 또는 위약을 최대 1년간 투여하여 전체 치료 의향군(intention-to-treat)에서 DFS가 유의미하게 개선되었으며(중앙 DFS 21.0개월 대 10.9개월; HR, 0.70), PD-L1 발현율 1% 이상인 하위그룹에서는 더욱 높은 개선 효과가 나타났다(HR, 0.53). 이 결과는 FDA 및 유럽의약품청(European Medicines Agency)의 승인으로 이어졌다. 다만 OS 데이터는 아직 성숙되지 않았다. Ambassador Alliance A031501 [46] 연구에서도 RC 후 고위험군 환자를 대상으로 보조 펨브롤리주맙군 또는 관찰군으로 무작위 배정하였다. 펨브롤리주맙이 관찰군 대비 1차 평가변수인 DFS를 유의하게 개선시켰으며(중앙 DFS 29.0개월 대 14.0개월; HR, 0.69), 중간 분석에서 OS 역시 개선 경향을 보였지만 통계적으로 유의성은 확보되지 않았다. 반면 RC 후 고위험군 환자를 대상으로 보조 아테졸리주맙군 또는 관찰군으로 무작위 배정한 IMvigor010 [47] 연구에서 두 군 간에 1차 평가변수인 DFS에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았다(중앙 DFS 19.4개월 대 16.6개월; HR, 0.89). 이 연구의 ctDNA 분석 결과, RC 후 ctDNA 양성인 환자는 예후가 매우 나빴으며, 아테졸리주맙이 이 연구에서 시행된 ctDNA 분석 결과, RC 후 ctDNA 양성인 환자군에서 예후가 매우 나빴으며, ctDNA 양성 환자군에서만 일부 치료 효과가 관찰되었다(Table 4) [45–47]. 이러한 연구 결과의 불일치는 연구 설계, 대조군의 구성, cross over 허용 여부, 환자 구성(NAC 사용률, PD-L1 발현율 등), 분석 방법, 약물 특성 등 다양한 요소에서 기인할 수 있다. 특히 ctDNA 기반의 MRD 평가가 보조 ICI 치료에 가장 효과적인 환자를 선별하는 데 중요한 바이오마커가 될 가능성이 제기되고 있다[48]. 한편, 보조 ICI 치료는 완치 가능성이 있는 환자에게 추가적인 독성(irAE) 위험을 동반하며, 이는 QoL에 부정적 영향을 줄 수 있으므로 치료의 이익과 위험을 신중히 평가할 필요가 있다. 결론적으로, 현재의 근거는 DFS 개선을 기반으로 보조 ICI 치료를 일부 지지하지만, OS 개선의 명확한 증거와 바이오마커 기반 환자 선별 전략 확립이 필수적이며, 장기적 추적 관찰이 필요하다.
3. 수술 전후 면역관문억제제와 항암제 병용요법: 새로운 치료 전략
NIAGARA (NCT03732677) 연구는 T2-T4aN0/N+, M0 환자를 대상으로 더발루맙의 수술 전후 요법의 유효성을 평가한 임상 3상 연구이다[32]. GC와 더발루맙의 수술 전후 요법을 사용한 환자 533명과 단독으로 GC를 사용한 대조군 530명을 통해 더발루맙의 pCR (ypT0N0), EFS, 그리고 OS를 평가하였다. 연구 결과 더발루맙을 병용투여한 환자군에서 pCR이 34%, 단독으로 화학요법을 시행한 군에서 pCR이 20%로 보고되었다(P<0.01). 또한 병기 감소의 비율은 더발루맙의 병용투여한 환자군에서 56%, 단독으로 GC를 투여한 군에서 42%로 나타났다. 2년 무사건 생존율(event-free survival, EFS)을 비교하였을 때 더발루맙의 병용투여 군에서 74%, 화학요법 단독군에서 63%의 결과를 보였고, 2년 OS에서 더발루맙의 병용투여군은 83%, 화학요법 단독군에서 76%의 결과를 보였다. 이 연구는 더발루맙을 신보조요법으로 사용하고, 수술 후에도 유지요법으로 투여를 지속하는 치료방법이 기존 치료 전략에 비해 우수한 결과를 보일 수 있음을 입증한 최초의 대규모 임상 3상 연구이다. 기존의 GC 기반 신보조요법 연구(SWOG-8710, PURE-01 등)와 비교하였을 때 더발루맙의 사용은 pCR을 34%로 유의미하게 증가시켰고, 술후 면역항암제의 유지요법이 EFS와 OS의 개선에 긍정적 영향을 미치는 것을 확인한 연구이다.
새로운 패러다임: 방광 보존 치료(Bladder Preservation)로의 확장
RC는 MIBC의 표준 치료로 자리잡았지만, 배뇨 및 성기능, 신체 이미지 등 QoL에 미치는 부정적 영향이 크다. 이에 따라, 적절하게 선별된 환자에서 방광 기능을 유지하면서 유사한 종양학적 결과를 달성하고자 하는 방광 보존 전략에 대한 관심이 증가하고 있다. 최대 TURBT와 화학방사선요법(chemoradiation therapy, CCRT)을 포함하는 TMT는 일부 시리즈에서 유사한 생존율을 보이는 선별된 환자에서 RC의 확립된 대안으로 제시되고 있다[18,20]. NAC 또는 신보조 면역항암제 치료 후 pCR (ypT0N0)을 달성한 환자는 장기 생존율이 높고 재발률이 낮은 것으로 보고되었다. 예를 들어, NAC 후 pCR을 달성한 환자는 잔존 질환이 있는 경우에 비해 사망 위험이 약 55%, 재발 위험이 약 81% 낮은 것으로 나타났다[49]. 이러한 우수한 예후는 이들 모두에게 RC가 필요한지에 대한 의문을 제기한다. 신보조 전신 치료 후 임상적 완전 관해(clinical complete response, cCR)를 달성한 환자를 식별하고, 이들에게 즉시 RC로 진행하는 대신 방광 보존 접근법을 제공하는 것이 핵심 아이디어이다. 하지만 cCR과 pCR 사이에는 여전히 깊은 간극이 존재한다. 임상적 병기 설정의 한계는 주요 장애물로 작용한다 이를 극복하기 위해 새로운 영상 기법([예: vesical imaging-reporting and data system]을 이용한 MRI), 방광경검사 및 매핑 생검(방광벽 및 전립선 요도 포함), ctDNA 검출 등의 액체 생검(liquid biopsy), 그리고 바이오마커를 결합한 다중 모드 접근법을 필요로 한다[48]. 이러한 cCR 환자에서는 정기적인 방광경검사, 영상검사, 생검을 통한 면밀한 모니터링을 포함하는 AS와 전신 치료로 cCR을 달성한 후 RT 또는 CCRT를 추가하여 MRD를 박멸하고 방광 보존의 지속성을 향상시키는 강화 국소 치료(consolidative local therapy)가 대안이 될 수 있다[8,50]. 신보조 치료 반응에 기반한 방광 보존 전략을 조사하는 여러 연구가 진행 중이다. 예를 들어, RETAIN BLADDER 연구는 화학면역요법 후 cCR을 달성한 환자에게 방광 보존(AS 또는 RT)을 제공하는 반응 적응형 치료(adaptive treatment strategy)를 조사한다[51]. 또한, HCRN GU 16-257 연구는 전신 항암요법과 ICI를 병용하여 cCR을 달성한 환자에서 방광을 보존할 수 있는지를 평가한다[52].
미해결 문제 및 향후 전망
1. 과잉 치료 및 장기 독성의 도전
수술 전후 전신 치료 전략, 즉 NAC 및 보조 면역항암제(ICI)는 현재 대부분 환자의 개별 반응 가능성보다는 임상적 또는 병리학적 병기 중심의 위험 분류에 기반하여 결정되고 있다[12]. 이러한 접근은 개인화된 치료가 부족한 구조적 한계를 지닌다. 실제로 일부 환자는 전신 치료로부터 실질적인 종양학적 이득을 얻지 못한 채, 불필요한 독성에만 노출되는 반면, RC만으로도 완치 가능성이 있는 환자들조차 전신 치료를 받게 되는 경우가 존재한다[17]. NAC 치료 시작 전에 그 효과를 예측할 수 없다는 점은 진정한 의미의 개인화 치료 실현을 가로막는 주요 장벽이다. 다수의 연구에서는 NAC가 적절히 시행될 경우 수술 이환율을 유의하게 증가시키지는 않는 것으로 보고되어 있지만, 반응이 없는 환자에게 전신 치료를 시행할 경우, 이득 없이 독성으로 인한 환자의 QoL을 해칠 수 있고, RC가 지연되거나 최악에는 불가한 경우도 발생할 수 있다. 술후 보조 치료는 잠재적으로 이미 완치된 환자에게 과잉 치료가 될 수 있으며 독성 위험만을 초래한다[7]. 특히 NAC 이후 pCR을 달성한 환자가 MIBC라는 이유로 보조 면역치료를 추가로 받는 경우는 과잉 치료의 가능성을 시사한다. 뿐만 아니라, 이미 완치된 환자에게 추가적인 독성을 부과할 위험이 있다. ICI와 관련된 irAE는 일반적으로 관리 가능하나, 다양한 장기계통에 영향을 미칠 수 있고 일부는 만성적으로 지속되거나 지연 발현되어 장기적인 QoL을 저해할 수 있다. 대표적인 irAE에는 피부 발진, 대장염, 간염, 갑상선염, 뇌하수체염, 부신 기능 부전, 폐렴 등이 포함되며, grade ≥3의 중증 반응에서는 고용량 스테로이드 혹은 면역억제제 사용이 필요하다[53]. 특히 장기간 생존이 기대되는 보조 치료 환경에서는 irAE의 누적 효과가 환자 삶에 미치는 영향이 더욱 중요하게 고려되어야 하며, 현재 이에 대한 장기 추적 데이터는 아직 부족한 실정이다. 이러한 점은 질병 없는 생존(DFS) 연장이라는 이점과 독성에 따른 위험 사이의 균형을 고려한 정밀한 치료 전략 수립이 필요함을 시사한다.
2. 최적의 치료 전략 개인화를 위한 노력
NAC, ICI, 표적 치료제와 같은 다양한 전신 치료 전략이 도입되었지만, 이들에 대한 개별 환자 반응 예측은 여전히 미흡한 수준이다. 따라서 각 치료법의 반응성과 내성을 사전에 예측할 수 있는 신뢰할 만한 바이오마커의 개발과 검증은 MIBC 환자의 치료를 개인화하는 데 있어 가장 시급한 미충족 과제로 간주된다[15]. 현재까지 보고된 유망한 바이오마커 유형은 Table 5와 같다[54–56].
1) 유전체 바이오마커
DNA 손상 복구(DNA damage repair, DDR) 관련 유전자 변이, 특히 ERCC2 돌연변이는 시스플라틴 기반 NAC에 대한 반응성과 관련이 있는 것으로 보고되었다. FGFR3 변이는 FGFR 억제제(예: erdafitinib)의 치료 반응을 예측할 수 있으며, 분자 아형(molecular subtype)—예를 들어 기저형(basal)과 관강형(luminal)—또한 치료 반응 및 예후 예측에 활용 가능하다[54].
2) 면역 바이오마커
종양 세포 또는 종양 침윤 면역세포에서의 PD-L1 발현은 ICI에 대한 반응성을 예측할 수 있는 지표로 활용되어 왔으나, 일관된 예측력을 갖춘 단독 지표로는 한계가 있다. 종양 변이 부담(tumor mutational burden, TMB), 면역세포 침윤의 양상 및 위치, 기타 면역 관련 유전자 서명 등이 복합 바이오마커로서 연구되고 있다[55].
3) 액체 생검
순환 종양 DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)는 비침습적이며, 반복 측정이 가능하다는 장점으로 주목받고 있다. 특히 RC 후 ctDNA가 검출되는 경우, 이는 MRD를 의미하며, 재발 위험이 높고 보조 치료의 이점을 받을 가능성이 높은 환자로 간주할 수 있다. 또한, 신보조 치료 도중 ctDNA 농도 변화는 pCR 여부를 조기에 예측할 수 있어 실시간 반응 평가 지표로서의 활용 가능성이 크다[56].
바이오마커 외에도, 병기(stage), 동반질환(comorbidity), 노쇠도 등 임상적 요인과 함께 변이 조직학, 림프혈관 침범(lymphovascular invasion) 등 병리학적 인자를 통합함으로써 위험도 계층화(risk stratification)가 가능해진다[8,21]. 이는 치료 강도를 조절하고, 과잉 치료 및 과소 치료를 최소화하는 데 기여할 수 있다. 또한, 최근에는 적응형 치료의 개념이 제시되고 있으며, 이는 치료 반응을 조기에 평가하고 그에 따라 치료 방향을 조절하는 접근이다. 예를 들어, 신보조 치료 도중 ctDNA 소실이 관찰된 환자에서 보조 치료 생략을 고려하거나, NAC 비반응자(non-responders)에 대해 치료를 강화하거나, 수술을 조기에 진행하고, pCR을 예측할 수 있는 경우 치료 강도를 낮추는 것(예: 보조 치료 생략, 방광 보존 고려) 등이다. 시스플라틴 기반 화학요법의 적격성을 판단하기 위한 Galsky 기준[57]을 적용하는 것은 환자 개인화 치료 설계의 대표적인 예이다(Table 6). 현재까지 제안된 여러 바이오마커 중에서도 ctDNA 기반 MRD 평가는 수술 전후 MIBC 치료를 실질적으로 혁신할 수 있는 잠재력이 가장 큰 도구로 평가된다. RC 이후 ctDNA가 검출되는 환자(ctDNA-positive)는 재발 위험이 매우 높으며, 이들을 보조 치료의 주요 대상군으로 설정할 수 있다. 반대로 ctDNA가 음성인 환자(ctDNA-negative)는 불필요한 보조 치료로 인한 독성 노출을 피할 수 있다[48]. 또한, 신보조 치료 과정에서 ctDNA의 동역학(dynamics)을 분석함으로써 pCR 가능성을 예측하고, 임상적 평가(cCR)와 pCR 간의 불일치를 극복할 수 있다. 이를 통해 방광 보존 전략의 후보군을 보다 정밀하게 선별할 수 있다. 이러한 통합적 접근은 MIBC 환자 치료에서 과잉 치료와 과소 치료를 모두 줄이는 데 기여할 수 있으며, 진정한 개인화 치료 실현을 위한 토대를 제공한다[57].
결론
MIBC의 치료는 과거의 RC 중심 전략에서 벗어나, 수술 전후 전신 치료를 통합하는 다학제적 접근으로 진화해 왔다. 최근에는 전신 치료에 반응을 보인 환자에서 방광 보존(bladder preservation) 가능성까지 고려하는 방향으로 치료 패러다임이 확장되고 있다. 이러한 변화는 MIBC가 종종 진단 당시부터 전신적 특성을 갖는 질환이라는 인식과 함께, 효과적인 전신 치료법의 도입 및 발전에 기인한다. 시스플라틴 기반 NAC는 장기 생존 향상에 기여한 대표적인 치료 전략으로, 현재 적격 환자에서는 표준 치료로 자리매김하였다. 더불어 최근에는 ICI의 수술 전후 적용이 활발히 연구되고 있으며, 특히 화학면역 병용요법(NAC+ICI) 및 고위험 환자군에서의 보조 면역치료(adjuvant ICI)가 CheckMate-274, Ambassador 등의 임상시험을 통해 유의미한 EFS 및 질병 없는 생존(DFS) 개선을 보고하며, 새로운 표준 치료 가능성을 제시하고 있다[46].
그럼에도 불구하고 여전히 많은 환자들은 치료 후 재발을 경험하며, 치료로 인한 독성과 과잉 치료는 임상적 과제로 남아 있다. 향후 치료 전략의 핵심은 화학요법, 면역항암제, 표적 치료제 등의 다양한 옵션 중에서 환자 개인별로 최적의 치료법을 선택할 수 있도록 도와주는 강력한 예측 바이오마커의 개발이다. 특히 순환 종양 DNA (ctDNA)를 기반으로 한 분자적 잔존 질환(MRD) 평가의 임상적 도입은 진정한 의미의 정밀 치료(precision oncology) 실현을 가능하게 할 것이다.
이러한 발전에도 불구하고 많은 환자에서 예후는 여전히 만족스럽지 못하며, 치료 독성과 과잉 치료는 주요 우려 사항으로 남아있다. 다음 단계의 발전을 위해서는 화학요법, ICI, 표적 치료제 등 특정 치료법에 대한 반응을 예측하고, 위험 적응형 전략을 가능하게 하는 강력한 예측 바이오마커(유전체, 면역, 특히 ctDNA)의 개발 및 검증이 필수적이다. 이는 진정한 개인화 치료를 실현하는 열쇠이다. 향후 연구는 예측 바이오마커(특히 ctDNA)의 검증, ADC (예: EV) 및 FGFR 억제제를 포함한 새로운 수술 전후 전략을 비교하는 임상시험 수행, 강력한 선택 기준을 갖춘 방광 보존 프로토콜 개선, 새로운 요법에 대한 장기 생존, 독성 및 QoL 데이터 수집에 초점을 맞춰야 한다. 새로운 치료 표적과 저항 기전을 식별하기 위해 MIBC의 생물학에 대한 지속적인 연구가 필수적일 것이다. 이러한 다각적인 연구 노력은 각 환자에게 가장 효과적이고 안전하며 QoL을 최적화하는 개인화 치료를 제공하는 정밀의학 시대를 앞당기는 데 핵심적인 역할을 할 것이다.
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