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J Korean Med Assoc > Volume 68(7); 2025 > Article
중증 천식의 약물치료

Abstract

Purpose: Although severe asthma affects fewer than 10% of patients with asthma, it accounts for a disproportionately high burden of morbidity, mortality, and healthcare costs. It is defined by persistent symptoms and frequent exacerbations despite high-step pharmacologic therapy. Patients with severe asthma also experience marked impairment in quality of life and are at increased risk of adverse effects associated with long-term systemic corticosteroid use.
Current Concepts: Asthma is now recognized as a heterogeneous disease with multiple phenotypes, among which type 2 (T2) inflammation is central in many severe cases. Recent advances have enabled the development of biologic therapies targeting key T2 pathways, including immunoglobulin E, interleukin (IL)-5, IL-5 receptor α, IL-4 receptor α, and thymic stromal lymphopoietin. The identification of biomarkers—such as elevated blood or sputum eosinophils, increased fractional exhaled nitric oxide, and allergen-driven responses—is crucial for guiding biologic selection and improving disease control.
Discussion and Conclusion: Effective management of severe asthma requires a stepwise approach: confirming the diagnosis, addressing modifiable risk factors, optimizing inhaler technique, and initiating biologic therapy according to T2 inflammation status. Conventional add-on treatments such as theophylline, leukotriene receptor antagonists, and long-acting muscarinic antagonists have shown limited efficacy and often necessitate ongoing oral corticosteroid use, with its attendant adverse effects. The introduction of biologics has significantly improved clinical outcomes, reducing exacerbation rates, enhancing symptom control and lung function, and lessening dependence on oral corticosteroids in patients with severe asthma.

서론

1. 배경

중증 천식은 전체 천식 환자의 10% 미만에 불과하지만[1], 응급실 방문, 입원, 약물 부작용 등으로 인해 천식 관련 의료비와 질병 부담의 상당 부분을 차지한다[2]. 중증 천식은 일반적으로 고용량의 흡입스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)와 지속베타2 항진제(long-acting β₂-agonist, LABA)를 포함한 높은 단계의 약물치료에도 불구하고 천식 증상이 조절되지 않으며, 급성 악화가 자주 발생하는 상태로 정의된다[3,4].
기존의 중증 천식의 약물치료는 고용량 ICS/LABA 병용요법을 기반으로 테오필린(theophylline), 류코트리엔 수용체차단제(leukotriene receptor antagonist, LTRA), 지속항콜린제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA) 등의 조절제를 추가하는 방식에 의존해 왔다. 그러나 이들 약물의 효과는 제한적이었으며[5], 그 결과 많은 환자들이 경구 스테로이드(oral corticosteroid, OCS)를 유지요법으로 사용하거나, 잦은 악화로 인하여 전신 스테로이드 치료를 자주 받게 되었다[6,7]. 전신 스테로이드의 사용은 누적용량에 비례하여 부작용 발생의 발생과 사망률의 위험을 높이고 사회경제적 부담도 증가시킨다[8].
천식은 만성 기도염증과 가역적 기도폐쇄를 특징으로 하지만, 다양한 염증 및 면역기전이 관여하는 이질적 질환으로 인식되어 왔다. 천식의 발생기전과 병태생리에 대한 이해가 깊어지면서 천식은 다양한 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)에 따라 세분화되고 있다[9]. 이러한 이해를 바탕으로, 천식 치료는 기존의 일률적인 접근에서 벗어나 개별 환자의 특성에 따라 치료가능한 요인을 찾아 치료하는 전략으로 변화하고 있다[10]. 항 면역글로불린 E (immunoglobulin E, IgE) 항체인 omalizumab에 이어 최근 제2형(type 2, T2) 염증에 관여하는 사이토카인(cytokine) 표적으로 하는 생물학적 제제가 개발되어 임상 적용이 가능해지면서[11], 중증 천식 환자의 악화감소, 증상 조절과 삶의 질 향상, 폐기능 개선 등 천식 조절과 관해유도에 크게 기여하고 있다.

2. 연구 목적

이 연구는 중증 천식에 대한 근거 기반의 이해를 임상의들에게 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적인 목표는 다음과 같다. 첫째, 천식과 유사한 질환을 배제하면서 최신의 진단 기준을 정리하고, 둘째, 천식 조절에 영향을 미치는 교정 가능한 특성, 동반 질환, 환경적 유발 요인을 요약한다. 셋째, 제2형과 비-제2형(non-type 2) 천식 표현형 간의 병태생리학적 차이를 설명하며, 넷째, 현재 이용 가능한 약물 치료 약제들, 고용량 흡입제, LAMA, LTRA, 아지트로마이신(azithromycin) 그리고 항 IgE, 항 인터루킨(interleukin, IL)-5/IL-5R, 항 IL-4Rα, 항 TSLP 항체 등의 생물학적 제제를 설명한다. 마지막으로, 천식 표현형에 기반한 환자 맞춤형 치료 알고리즘을 제안하여 중증 천식의 지속적 관해 달성을 목표로 한다.

중증 천식의 진단

중증 천식을 진단하기 위해서는 먼저 천식 진단이 맞는지, 또는 유사 질환(예: 만성폐쇄성폐질환, 심부전 등)은 아닌지를 감별하는 것이 필요하다[12]. 다음으로는 흡입기 사용 오류, 약물 순응도 부족, 위식도역류질환(gastrogesophageal reflux disease), 만성부비동염(chronic rhinosinusitis), 수면무호흡증 등의 동반 질환, 흡입 알레르겐(allergen)이나 직업성 노출 등 환경 요인, 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug)와 같은 악화 유발 약물 복용, 속효베타2 항진제(short-acting beta2 agonist) 남용, 불안, 우울, 사회적 스트레스 등 정신사회적 요인들을 종합적으로 평가하고, 치료가능한 요인은 적극적으로 교정해야 한다. 이와 함께 흡입기 사용법 등 환자 교육과 함께, 금연, 규칙적인 운동, 체중조절, 예방접종과 같은 비약물적 치료도 병행한다.
약물치료에서 4단계인 중간 용량 ICS/LABA로 조절되지 않는 경우에는 ICS 용량을 올려 고용량 ICS/LABA 유지요법으로 사용하거나, LAMA, LTRA 등의 조절제를 추가하여 사용하는 것을 고려한다[13]. 이러한 일련의 조치를 약 3–6개월 시행한 후 천식을 재평가하고, 여전히 조절되지 않는 경우에는 중증 천식으로 진단한다. 이때는 천식 전문의 또는 중증 천식 클리닉으로 의뢰가 필요하다.

중증 천식 T2 염증 표현형

천식은 유전적 소인과 기관 및 조직 수준의 변화가 시간에 따라 축적되고, 다양한 환경 자극과 상호작용한 결과로 발생한다. 알레르겐, 바이러스, 세균, 곰팡이뿐 아니라 흡연이나 미세먼지 같은 오염물질에 대한 노출은 천식의 발병과 악화에 영향을 미치며[14], 이러한 다양한 요인들이 천식 표현형의 이질성을 만든다. 최근 T2 염증과 면역반응에 관여하는 사이토카인을 표적으로 하는 생물학적 제제가 개발되면서, T2 염증 표현형의 확인이 중증 천식의 진단과 치료에서 중요한 역할을 하게 되었다[15].
T2 염증은 치료 전 천식 환자의 약 80%, 치료 중인 환자의 약 50%에서 관찰되며[16], 주로 알레르기와 관련이 있지만 비알레르기성 천식에서도 나타날 수 있다[17]. 알레르기성 천식에서는 수지상세포가 thymic stromal lymphopoietin (TSLP) 등의 자극에 반응해 T-helper (Th) 2 세포를 활성화시키고, IL-4, IL-5, IL-13 같은 T2 사이토카인을 분비해 호산구의 유입과 생존, IgE 생성, 기도 수축, 점액 과다 분비를 유도한다[18]. 비알레르기성 천식에서는 상피세포 유래 알람인(IL-25, IL-33, TSLP)이 2형 선천성 림프구(type 2 innate lymphoid cell, ILC2)를 자극해 T2 염증을 유발한다[19]. 중증 천식 환자에서 말초혈액 호산구 수 ≥150/μL 또는 호기산화질소(exhaled nitric oxide, FeNO) ≥20 ppb 또는 객담 호산구 ≥2% 또는 임상적 알레르겐에 유발 소견을 근거로 T2 염증 반응이 존재하는 것으로 판단한다[20].
비-T2 염증은 아직까지 명확히 밝혀지지 않았지만, 대부분 성인기 이후 늦게 발병하며, 비알레르기성 천식과 관련된다. 이 유형은 스테로이드 치료에 대한 반응성이 낮고[21], T1 또는 T17 경로, 혹은 3형 선천성 림프구(ILC3)의 활성화가 관여하는 것으로 제시되지만, 구체적인 병태생리는 아직 명확하지 않다[22].

중증 천식의 약물치료

중증 천식의 약물치료는 중간-고용량 ICS/LABA 병용요법을 기본으로 하며, 필요에 따라 LAMA, LTRA 혹은 테오필린 등과 같은 질병조절제를 추가할 수 있다[23]. 특히 Global Initiative for Asthma 가이드라인과 한국 천식진료지침(Figure 1)에서의 치료 5단계는 천식 전문가의 진료가 필요한 단계이며[13], 중층 천식의 평가와 치료를 위하여 전문가에 의뢰하여 표현형을 평가하고 생물학적 제제를 고려할 것을 권고하고 있다[4].
중증 천식 중에서 특히 T2 염증이 높거나 호산구성 천식에서는 고용량 ICS로 증량하거나 T2 사이토카인의 작용을 차단하는 생물학적 제제(항 IgE, 항 IL5/IL-5 receptor [IL5R], 항 IL-4 receptor α [IL4Rα], 항 TSLP 항체) 사용을 고려한다. 급여조건이나 비용 등의 이유로 생물학적 제제 사용이 어려운 경우에는 고용량 ICS, LAMA, LTRA, 저용량 아지트로마이신 등의 병합치료를 고려한다. 반대로 T2 염증의 증거가 없는 경우에는 기본적인 진단 및 치료 원칙을 재검토하고, 흡연, 알레르겐, 자극물질 노출을 회피하도록 지도한다. 추가로 흉부 컴퓨터단층촬영, 객담 유도검사, 기관지내시경 등 정밀검사를 고려하며, 약물치료는 LAMA, 저용량 아지스로마이신 등을 검토할 수 있다.

1. 고용량 ICS/LABA

고용량 ICS/LABA는 성인과 청소년에게 고려될 수 있으나, 용량 증가에 따른 추가 이점은 제한적이며, 국소 부작용과 전신 부작용을 모두 일으킬 수 있다[24,25]. 국소 부작용으로는 구강 캔디다증, 목소리 변성, 상기도 자극에 의한 기침 등이 있으며, 정량분사흡입기 사용 시 스페이서 사용과 흡입 후 구강 세척으로 이를 줄일 수 있다. 장기간 고용량 ICS 사용은 부신 억제, 골밀도 감소, 피부 멍이 나타날 수 있으며, 특히 부신 억제 위험은 용량과 기간에 비례해 증가한다. 또한, 고용량 ICS 사용은 노인에서 척추 외 골절 위험을 증가시키지만, 다른 골절 위험요인에 비해 상대적으로 영향은 크지 않다. ICS와 백내장, 녹내장 간의 명확한 연관성은 입증되지 않았다. 결핵 유병률이 높은 지역에서는 고용량 ICS 사용이 결핵 감염 위험을 높일 수 있어 주의가 필요하다.

2. 지속항콜린제

LAMA는 기도 평활근과 점막하 분비샘의 무스카린 M3 수용체를 차단하여 기관지 확장과 점액 분비 감소를 유도한다[26]. 별도의 흡입기로 처방하거나, 단일용기 삼제요법(ICS/LABA/LAMA)으로 사용할 수 있다. 또한 베타2 항진제 투여에 의한 부정맥, 진전 등의 부작용이 있는 환자에서 기관지확장제로 대체할 수 있다. 중간 또는 고용량의 ICS/LABA 치료에도 불구하고 천식이 조절되지 않을 경우 LAMA 추가는 폐기능 향상과 약간의 악화 위험 감소에 도움이 된다[2729]. 단, LAMA 추가 전에 중간용량 이상의 ICS를 사용하고 있는지 반드시 확인해야 한다[30]. LAMA의 대표적인 부작용으로는 구강건조, 쓴 맛, 복통, 변비, 발음 이상 등이 있다.

3. 류코트리엔 수용체차단제

LTRA는 류코트리엔 수용체 길항제인 몬테루카스트(montelukast), 프랜루카스트(pranlukast), 재퍼루카스트(zafirlukast) 등이 있다. 여러 임상 연구에 따르면, LTRA는 기관지 확장 효과가 약간 있으며, 기침 같은 천식 증상을 완화하고 폐기능을 호전시키는 데 도움이 된다[31,32]. 또한 기도염증을 감소시키고 악화 빈도를 줄이는 효과도 보고되고 있다. 고용량 ICS 치료에도 증상 조절이 충분하지 않은 경우 LTRA를 추가하면 증상 조절에 도움이 된다.
LTRA의 심각한 이상 반응은 드물게 보고되고 있으나, 일부 환자에서는 두통, 어지러움, 피로감 등 중추신경계 관련 증상이 나타날 수 있다. 몬테루카스트 사용과 관련된 정신건강 이상 반응에 대해서는 연구마다 결과에 차이가 있으며, 특히 소아 및 청소년에서 자살 충동 등의 정신건강 이상 반응이 보고되면서 이에 대한 관심이 높아졌다. 이에 따라 미국 식품의약국(Food and Drug Administration)은 2020년 3월 몬테루카스트로 인한 정신 건강 부작용 가능성에 대해 경고한 바 있다[33,34]. 따라서 천식 환자에서 몬테루카스트를 처방할 때에는 이러한 가능성을 고려하여, 치료의 이점과 함께 충분한 상담을 통해 결정하는 것이 권장된다.

4. 아지트로마이신

주 3회 복용하는 아지트로마이신은 중간 또는 고용량 ICS/LABA 치료에도 불구하고 증상이 지속되는 성인 천식 환자에서 고려할 수 있다. 치료 전 비정형 마이코박테리아를 감별하기 위한 객담 검사와 심전도(electrocardiogram)를 통한 QTc 간격 연장 여부 확인이 필요하며, 항생제 내성 위험도 고려해야 한다[35]. 설사 등 위장관 부작용이 흔하므로 주의가 필요하다. 호산구성 또는 비호산구성 염증을 가진 중간용량 이상 ICS/LABA를 사용하는 성인 천식 환자에서 악화 감소 효과가 입증되었으며, 최소 6개월간 지속할 것을 권장한다[3638].

5. T2 표적 생물학적 제제

T2 염증의 증거가 있는 중증 천식에서는 항 IgE, 항 IL-5/IL-5R, 항 IL-4Rα, 항 TSLP 항체 등 다양한 생물학적 제제를 고려할 수 있다(Figure 2) [39]. 생물학적 제제는 약제에 따라 악화 예방, 증상과 폐기능 개선, 삶의 질 향상, OCS 유지용량 감소 등의 효과가 임상시험뿐 아니라 실생활 연구에서도 입증되고 있다(Table 1). 최근 생물학적 제제 사용에 따라 상당수의 중증 천식 환자에서도 임상적 관해가 유도되고 유지될 수 있으므로 치료 목표로서 관해에 대한 관심이 증가되고 있다.

1) 항 IgE 항체

오말리주맙(omalizumab)은 혈액 내 IgE에 결합하는 단클론항체로, 6세 이상 중증 알레르기성 천식 환자에 사용하며, IgE 수치, 알레르겐 감작 여부, 최근 악화 병력을 종합하여 평가한다[40]. 중증 천식 환자에서 오말리주맙은 중증 악화와 OCS 사용량을 감소시킨다[41]. 매 2–4주마다 피하로 주사하는데 용량과 주사 간격은 총 혈청 IgE 수치와 몸무게에 따라 결정된다.

2) 항 IL5/IL5R 항체

IL-5는 호산구의 성장과 생존에 필수적이므로, 이들 약제는 중증 호산구성 천식 환자에서 기도와 말초혈액의 호산구의 수를 감소시키고, 호산구 염증을 줄이는 효과가 있다. IL-5에 결합하여 직접 작용하는 항 IL-5 항체로는 메폴리주맙(mepolizumab), 레슬리주맙(reslizumab), 벤라리주맙(benralizumab)이 있으며, 벤라리주맙은 항 IL-5 수용체α 항체이다. 메폴리주맙은 매달 100 mg을 피하 주사로 중증 악화와 OCS 사용 용량을 감소시키며[42], 최소 4개월 주사 후 효과를 평가한다. 레슬리주맙은 매달 3 mg/kg로 정맥주사로 중증 악화를 감소시키는 효과가 있었다[43]. 벤라리주맙은 초기 3번은 4주 간격, 이후 8주 간격으로 30 mg 피하 주사하며, 중증 악화와 OCS 사용 감량효과를 보였다[44].

3) 항 IL4Rα 항체

두필루맙(dupilumab)은 IL-4 수용체α에 대한 단클론항체로, IL-4와 IL-13 신호를 동시에 억제하여 조절되지 않는 중증 호산구성 천식 환자에서 추가 치료로 사용된다. 스테로이드 의존성 천식 환자는 첫 600 mg 피하 주사 후 2주 간격으로 300 mg을, 비의존성 환자는 첫 400 mg 또는 600 mg 주사 후 2주 간격으로 200 mg 또는 300 mg을 투여한다. 두필루맙은 중증 악화 및 OCS 사용량을 감소시키며[45], 아토피 여부에 관계없이 효과가 유지된다. 4–13% 환자에서 호산구증가증이 나타나지만 대개 6개월 이상 장기 사용시 호전되며, 주의 깊은 추적관찰이 필요하다.

4) 항 TSLP 항체

테제펠루맙(tezepelumab)은 기도 상피세포에서 분비되는 TSLP를 억제하는 단클론항체이다. TSLP는 다양한 면역세포를 활성화하여 T2 염증 반응을 유도하는 핵심 사이토카인으로, 천식의 초기 염증 경로를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 12세 이상 중증 천식 환자에서 4주 간격으로 210 mg을 피하 주사하며, 특히 T2 염증 마커가 뚜렷하지 않은 환자에서도 효과가 입증되었다[46].
생물학적 제제를 선택할 때는 중증 천식의 악화 빈도 등 조절상태, 표현형, OCS 유지 등 현재약물치료, 동반 질환, 치료 반응 예측인자, 비용과 투약 경로 등을 종합적으로 고려해야 한다. 치료는 최소 4개월간 사용 후 치료 반응을 평가하며, 반응이 좋은 경우 3–6개월마다 반응을 재평가하고, 가능한 경우 우선적으로 OCS 감량 또는 중단을 시도한다[47]. 이후 ICS 용량 감량도 고려할 수 있으나, ICS/LABA 자체는 중단하지는 않는다. 반면, 생물학적 제제에 대한 반응이 불충분한 경우에는 다른 T2 표적 생물학적 제제로 전환하거나 치료를 중단해야 한다.

6. 경구 스테로이드

중증 천식에서 고용량 ICS/LABA와 다른 천식조절제, 생물학적 제제를 사용하여도 천식이 조절되지 않는 경우나 생물학적 제제를 사용하기 어려운 경우에는 마지막 수단으로 OCS를 유지요법으로 사용할 수 있다. OCS를 유지요법으로 사용하는 경우 가능한 저용량으로 사용하고 연간 누적용량을 모니터링 하여야 한다. OCS는 천식악화시 단기사용이나 유지요법 모두 용량에 비례하여 이상 반응의 발생위험이 증가하므로 골다공증, 고혈압, 고혈당, 고지혈증, 부신피질저하증, 백내장, 녹내장, 비만, 피부 위축, 근력 약화 등의 발생위험을 유의하여야 한다[6,48].

결론

중증 천식은 조절되지 않는 증상과 잦은 악화, 의료 자원 사용, 치료 관련 부작용 등으로 인해 상당한 임상적, 사회경제적 부담을 초래한다. 높은 단계의 약물치료와 치료가능한 요인의 교정에도 불구하고 조절되지 않는 중증 환자는 전문가의 평가가 필요하며, T2 염증 여부에 따른 치료 전략 수립이 중요하다. 현재 IgE, IL-5/IL-5R, IL-4Rα, TSLP를 표적으로 하는 생물학적 제제가 개발되어 사용되고 있으며 증상 조절, 급성 악화 감소, OCS 감량, 폐기능 증가와 삶의 질 개선에 효과를 보이고 있다. 중증 천식의 치료에서는 환자의 특성과 표현형을 고려한 생물학적 제제의 활용 등 맞춤형 치료 전략이 요구된다.

Conflict of Interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

This paper was supported by the Korea National Institute of Health research project (project No.2025-ER1206-00).

Figure 1.
Stepwise treatment of asthma. Adapted from The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology (KAAACI). Korean guideline for asthma 2021. KAAACI; 2021 [13]. ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β₂-agonist; SABA, short-acting β₂-agonist; LTRA, leukotriene receptor antagonist; Ig, immunoglobulin; IL, interleukin; IL-5R, IL-5 receptor; IL-4R, IL-4 receptor; HDM, house dust mite. a)Patients prescribed to use a controller and a reliever medication concurrently. b)Consider in cases with FEV1>70%, HDM sensitization, and comorbid rhinitis. c)Tiotropium add-on (age≥6 years), use of ICS/LABA/LAMA (triple) combination (age≥18 years).
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Figure 2.
Biologics targeting type 2 inflammation in severe asthma. Adapted from The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology. Asthma and allergic diseases. 3rd ed. Yeomungak Publishing; 2023, with permission [39]. TSLP, thymic stromal lymphopoietin; IL, interleukin; IL-5R, IL-5 receptor; Th, T-helper; ILC, innate lymphoid cell; Ig, immunoglobulin.
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Table 1.
Biologics for severe asthma
Biologics (brand name) Mechanism of action Approved age (yr) Dosing and route of administration Indications
Omalizumab (Xolair) Anti-IgE ≥6 SC every 2–4 weeks depending on weight and IgE levels (150–300 mg for CSU) Severe allergic asthma, CSU (≥12 yr), CRSwNP (≥18 yr)
Mepolizumab (Nucala) Anti-IL-5 ≥18 (≥6 by FDA) SC 100 mg every 4 weeks (300 mg for EGPA and HES) Severe eosinophilic asthma, EGPA (≥18 yr), HES (≥18 yr), CRSwNP (≥18 yr) (FDA)
Reslizumab (Cinquair) Anti-IL-5 ≥18 IV 3 mg/kg every 4 weeks Severe eosinophilic asthma
Benralizumab (Fasenra) Anti-IL-5R ≥18 (≥12 by FDA) SC 30 mg every 4 weeks first 3 doses, then every 8 weeks Severe eosinophilic asthma
Dupilumab (Dupixent) Anti-IL-4R ≥12 (≥6 by FDA) SC 200–300 mg every 2 weeks (initial dose: 400 mg or 600 mg) Severe eosinophilic or steroid-dependent asthma, CRSwNP (≥18 y), atopic dermatitis (≥6 mo), COPD (≥18 y), eosinophilic esophagitis (≥12 yr) (FDA), prurigo nodularis (≥18 yr) (FDA)
Tezepelumab (Tezspire) Anti-TSLP ≥12 SC 210 mg every 4 weeks Severe asthma

Ig, immunoglobulin; SC, subcutaneous; CSU, chronic spontaneous urticaria; CRSwNP, chronic rhinosinusitis with nasal polyps; IL, interleukin; FDA, Food and Drug Administration; EGPA, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis; HES, hypereosinophilic syndrome; IV, intravenous; IL-5R, IL-5 receptor; IL-4R, IL-4 receptor; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; TSLP, thymic stromal lymphopoietin.

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Peer Reviewers’ Commentary

이 논문은 중증 천식 치료에 있어 최신 생물학적 제제(biologics)의 역할과 T2 염증 기반 표현형 치료 전략을 포괄적으로 정리한 종설이다. 진단 기준, 약제 선택 기준, 실제 임상 적용까지 단계별로 구성되어 있어, 일선 임상의에게 실질적인 가이드라인 역할을 하며, 맞춤형 치료 시대의 중증 천식 진료 방향을 제시한다.
[정리: 편집위원회]


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