Glucagon-like peptide-1–based pharmacological treatment of obesity: a narrative review

Jang Won Son

doi:10.5124/jkma.25.0138

J Korean Med Assoc > Volume 69(1); 2026 > Article

비만 약물 치료: 글루카곤유사펩타이드-1 유사체 기반 치료 중심으로

Focused issue of this month

J Korean Med Assoc 2026; 69(1): 19-32.

Published online: January 10, 2026

DOI: https://doi.org/10.5124/jkma.25.0138

비만 약물 치료: 글루카곤유사펩타이드-1 유사체 기반 치료 중심으로

손장원

가톨릭대학교 의과대학 부천성모병원 내분비내과

Glucagon-like peptide-1–based pharmacological treatment of obesity: a narrative review

Jang Won Son, MD, PhD

Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Bucheon St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Bucheon, Korea

Corresponding author: Jang Won Son E-mail: emd76@catholic.ac.kr

Received October 20, 2025 Accepted November 3, 2025

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Purpose: Obesity is a chronic, complex disease influenced by genetic, biological, and environmental factors, requiring integrated treatment approaches. Since lifestyle modification alone often fails to achieve sustained weight loss, pharmacological interventions are essential for long-term management.
Current concepts: Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and related co-agonists have transformed obesity and type 2 diabetes treatment. Agents including liraglutide and semaglutide, plus the dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide/GLP-1 receptor agonist tirzepatide, induce substantial weight loss (approximately 10% to 25%) through appetite suppression and enhanced satiety while improving glycemic control. Beyond weight reduction, these therapies demonstrate clinically meaningful cardiovascular and renal benefits, some appearing at least partly independent of weight loss, suggesting direct organ-protective effects. The therapeutic scope of GLP-1–based agents has expanded to multiple obesity-related complications, including heart failure with preserved ejection fraction, metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, obstructive sleep apnea, osteoarthritis, and peripheral vascular disease. Current success has accelerated development of next-generation therapies targeting greater efficacy, improved tolerability, and novel delivery platforms, including oral formulations and small-molecule nonpeptide agonists.
Discussion and conclusion: This review summarizes established and emerging GLP-1–based therapies for obesity, focusing on mechanisms of action, clinical efficacy from pivotal trials, cardiovascular outcomes, and safety considerations. We discuss strategies to optimize pharmacokinetics and tolerability, advances in multi-receptor agonism, and key safety issues relevant to clinical practice. Four decades after GLP-1 discovery, these therapies represent a major advance in comprehensive metabolic disease management and may redefine obesity treatment and its associated comorbidities beyond original diabetes and weight loss indications.

Keywords: Glucagon-like peptide 1; Obesity; Type 2 diabetes mellitus; Cardiovascular diseases; Weight loss

찾아보기말: 글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제; 비만; 2형 당뇨병; 심혈관 질환; 체중 감소

서론

배경

비만과 2형 당뇨병은 전 세계적으로 급증하고 있는 대사 질환으로, 심혈관 질환, 신장 질환, 그리고 다양한 합병증의 주요 위험인자로 작용한다. 전통적인 생활습관 개선과 기존 약물 치료만으로는 장기적인 체중 감량과 대사 조절을 달성하기 어려운 경우가 많아, 보다 효과적이고 지속 가능한 치료 전략의 필요성이 지속적으로 제기되어 왔다.

최근 글루카곤유사펩타이드-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 유사체를 기반으로 한 치료제들이 등장하면서 비만 및 2형 당뇨병 치료의 패러다임이 크게 변화하고 있다. 특히 리라글루타이드(liraglutide), 세마글루타이드(semaglutide)와 같은 GLP-1 수용체 작용제들과 GLP-1 수용체/glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) 수용체 공동작용제인 티르제파타이드(tirzepatide)는 2형 당뇨병 및 비만 환자에게 매우 효과적인 치료제로 자리잡았으며, 혈당 조절과 체중 감량을 효과적으로 달성할 뿐만 아니라 심혈관 및 신장 질환의 이환율과 사망률을 유의미하게 감소시키는 것으로 입증되었다[1–4].

이러한 치료제들의 임상적 성공은 차세대 GLP-1 기반 약물 개발을 촉진하였으며, 현재 개발 중인 차세대 약물들은 25% 이상의 더욱 강력한 체중 감량 효과, 개선된 내약성, 그리고 경구 제형 및 소분자 비펩타이드(nonpeptide) 작용제를 포함한 다양한 투여 방식을 제공할 것으로 기대된다. 이러한 발전은 약물동력학의 최적화, 다중 수용체 작용을 통한 새로운 치료 경로의 활성화, 그리고 안전성 프로파일의 개선을 통해 이루어지고 있다[5].

GLP-1 기반 치료의 잠재력은 당뇨병과 비만을 넘어 다양한 동반질환으로 확대되고 있다. 보존된 박출률 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF), 대사기능장애 관련 지방간염, 폐쇄성 수면무호흡증(obstructive sleep apnea, OSA), 골관절염, 만성 신장 질환에서 이미 치료적 이득이 입증되었으며, 말초혈관 질환, 신경정신과적 장애 및 물질 사용 장애, 신경퇴행성 질환 등에서도 임상시험이 진행 중이다[6].

목적

이 논문에서는 GLP-1 기반 비만 치료제의 작용 기전, 주요 임상시험 결과, 심혈관 결과, 위장관계 부작용 및 근육량 보존과 같은 안전성 측면 및 새로운 적응증 확대 가능성에 대해 포괄적으로 고찰하고자 한다.

비만 약물 치료의 적응증 및 평가

비만 약물 치료를 시작하기 앞서, 환자의 비만도에 대한 정확한 평가, 비만의 이차적 원인 파악, 동반질환에 대한 종합적 평가, 그리고 적절한 치료 목표 설정이 선행되어야 한다. 비만 약물 치료 시에는 체중 감소 효과와 함께 의사와 환자 모두 비만 약물 치료의 잠재적 부작용에 대해 충분히 인지하고 있어야 한다. 또한 약물 치료 시에는 단순한 체중 감량 효과뿐만 아니라 동반질환 및 삶의 질 개선에 대한 부분도 함께 평가되어야 한다. 약물 사용 후 3개월 내에 5% 이상의 의미 있는 체중 감소가 없다면 새로운 치료 전략에 대한 계획을 수립할 필요가 있다.

비만 약물 치료의 적응증은 지역과 가이드라인에 따라 다소 차이를 보인다. 미국국립보건원에서는 체질량지수(body mass index, BMI)가 30 kg/m² 이상인 경우, 혹은 27 kg/m² 이상이면서 심혈관계 질환 고위험군(고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증)이나 수면무호흡증이 동반된 경우 약물 치료를 시도할 것을 권고하고 있다[7]. 아시아-태평양 비만 치료 지침에서는 아시아인의 특성을 고려하여 BMI가 25 kg/m² 이상인 경우, 혹은 23 kg/m² 이상이면서 위와 같은 심혈관계 고위험 요인이 동반된 경우 약물 치료를 고려할 것을 제안하였다[8].

국내에서는 BMI 25 kg/m² 이상인 환자에서 비약물 치료로 체중 감량에 실패한 경우에 약물 치료를 고려하게 된다[9]. 그러나 이러한 권고 사항은 현재 미국국립보건원 기준과 동일한 국내 비만 약물 허가 사항과 서로 상이하여, 약물 허가 사항 외의 상황에서 약물 투여를 하고자 하는 경우에는 환자와 충분히 상의하고 약물 투여에 따른 이익과 손해에 대해 잘 설명한 후 환자의 동의를 얻고 시행해야 한다.

장 호르몬 기반 대사 조절의 병태생리학적 기반

장내 유래 호르몬은 음식 섭취 후 발생하는 복잡한 대사 반응을 조율하는 핵심 매개체로서, 포도당 항상성, 식욕 조절, 에너지 소비의 통합적 조절을 통해 전신 대사 균형을 유지한다[3,10]. GLP-1, GIP, 글루카곤, amylin, peptide YY (PYY)를 포함한 이들 호르몬은 장-췌장-뇌 축(gut-pancreas-brain axis)을 통해 상호 연결되어 있으며, 각각 독특하면서도 상호보완적인 방식으로 대사 항상성에 기여한다. 이러한 생리적 이해는 비만 및 2형 당뇨병의 약물 치료 전략 개발에 중요한 이론적 토대를 제공하였으며, 최근 다중 수용체 작용제 개발의 근거가 되고 있다(Figure 1).

GLP-1

GLP-1은 영양 섭취 자극에 따라 장내 L세포에서 분비되는 대표적인 인크레틴(incretin) 호르몬으로, 대사 질환 치료에서 가장 광범위하게 연구되고 임상적으로 활용되는 장 호르몬이다[2,11]. GLP-1의 주요 작용 기전은 포도당 의존적 인슐린 분비 촉진과 고혈당 상태에서의 글루카곤 분비 억제로, 이는 저혈당 위험을 최소화하면서 효과적인 혈당 조절을 가능하게 한다. 췌장 β세포에서 GLP-1 수용체 활성화는 cAMP 경로를 통해 인슐린 분비를 증가시키며, α세포에서는 소마토스타틴 매개 간접 경로를 통해 글루카곤 분비를 억제한다.

GLP-1의 대사 조절 효과는 췌장에만 국한되지 않는다. 중추신경계에서 GLP-1은 시상하부의 pro-opiomelanocortin/cocaine-and amphetamine-regulated transcript (POMC/CART) 뉴런을 자극하고 neuropeptide-Y/Agouti-related protein (NPY/AgRP) 뉴런을 억제함으로써 식욕을 감소시키며, 연수의 미주신경 복합체를 통해 포만감을 증진시킨다. 또한 위 배출을 지연시켜 식후 혈당 상승을 완화하고 포만감 지속 시간을 연장한다. 흥미롭게도, GLP-1은 장내 L세포뿐만 아니라 췌장 α세포와 뇌줄기의 프리프로글루카곤(preproglucagon) 뉴런에서도 생성되는 것으로 밝혀져, 내분비 호르몬이자 신경전달물질로서의 이중적 역할이 주목받고 있다. 말초 조직에서 GLP-1 수용체 발현은 제한적이지만, 미주신경 경로 및 췌장 내 세포 간 상호작용을 통해 간접적으로 전신 대사에 영향을 미친다[12].

GIP

GIP는 공장 및 회장의 K세포에서 분비되는 또 다른 주요 인크레틴 호르몬으로, 역사적으로는 인슐린 분비 촉진과 함께 지방 조직에서의 지질 축적을 촉진하는 비만 유발 호르몬으로 인식되어 왔다. 실제로 GIP는 지방세포의 지방산 흡수와 지방생성을 촉진하며, 비만 환자에서 GIP 수용체 신호가 증가되어 있다는 관찰은 GIP 길항제 개발의 근거가 되었다[13].

그러나 최근 전임상연구들은 GIP의 역할에 대한 전혀 새로운 시각을 제시하였다. GIP 수용체 자극이 시상하부 및 연수의 GABA성 뉴런을 활성화하여 식욕을 억제하고 체중을 감소시킬 수 있다는 발견은 GIP를 단순한 비만 촉진 호르몬이 아닌 복잡한 대사 조절자로 재평가하는 계기가 되었다. 특히 설치류 연구에서 GIP 수용체 작용제는 GLP-1과는 독립적인 경로를 통해 식욕 억제 효과를 나타내었으며, 이는 GLP-1/GIP 이중 작용제(dual agonist) 개발의 이론적 근거를 제공하였다[14,15].

이와 함께, GIP 수용체 자극과 억제 모두 서로 다른 신경 경로를 통해 체중 감소 효과를 나타낼 수 있다는 점은 GIP 신호 체계의 복잡성을 시사한다. GIP 수용체 작용제는 중추신경계에서 식욕을 직접 억제하는 반면, GIP 수용체 길항제는 말초에서 지방 축적을 감소시킬 수 있다. 이러한 이중적 특성은 티르제파타이드(GIP/GLP-1 수용체 이중 작용제)와 마리데바르트 카프라글루타이드(maridebart cafraglutide, MariTide, GLP-1 수용체 작용제+GIP 수용체 길항제)라는 상반된 전략의 약물이 모두 개발되는 배경이 되었다[16]. 다만, GIP의 체중 조절 효과는 주로 설치류에서 관찰되었으며, 인간 대상 연구에서는 아직 일관된 결과가 부족하여 추가 연구가 필요한 상황이다.

Glucagon

글루카곤은 전통적으로 공복 시 췌장 α세포에서 분비되어 간에서 글리코겐 분해와 포도당 신생합성을 촉진함으로써 혈당을 상승시키는 대표적인 이화작용 호르몬으로 알려져 있다. 2형 당뇨병에서 부적절하게 증가된 글루카곤 분비는 고혈당을 악화시키는 주요 기전 중 하나로 인식되어, 글루카곤 억제가 혈당 조절의 중요한 전략으로 여겨져 왔다[17].

그러나 최근 연구들은 글루카곤의 보다 복합적인 대사 조절 역할을 밝혀내고 있다[18]. 글루카곤은 간-미주신경-시상하부 경로를 통해 포만감을 유도하며, 특히 저인슐린 상태에서 기초 에너지 소비를 증가시킨다. 또한 간에서 지방산 산화를 촉진하고 지질 합성을 억제하며, 요소생성과 아미노산 제거를 조절함으로써 간-α세포 축의 중심 역할을 수행한다. 이러한 특성은 글루카곤이 단순히 혈당 상승 호르몬이 아니라 지질 및 아미노산 대사의 통합 조절자임을 시사한다.

임상적 관점에서 글루카곤 수용체 완전 억제제는 혈당 조절에는 유익하나 지방간 및 고지혈증을 유발할 수 있다는 우려가 제기되었다. 반면, GLP-1/글루카곤 이중 작용제는 GLP-1의 혈당 강하 및 식욕 억제 효과와 글루카곤의 에너지 소비 증가 및 지방 산화 촉진 효과를 결합하여, 체중 감소와 혈당 조절을 동시에 달성할 수 있는 혁신적 전략으로 주목받고 있다[19].

Amylin

Amylin은 인슐린과 함께 췌장 β세포에서 공동분비되는 펩타이드 호르몬으로, 식후 대사 조절에 중요한 역할을 담당한다. Amylin의 주요 작용은 위 배출 지연, 글루카곤 억제, 그리고 중추신경계를 통한 식욕 억제로, 이는 GLP-1과 유사하지만 독립적인 수용체 경로를 통해 이루어진다. Amylin 수용체는 칼시토닌 수용체와 receptor activity-modifying proteins의 이형이량체로 구성되며, 주로 시상하부 및 뇌줄기에서 작용한다[20].

Amylin의 독특한 특징은 교감신경 활성화를 통해 식욕 억제 후에도 에너지 소비 감소 없이 체중을 줄일 수 있다는 점이다. 이는 체중 감량 시 흔히 발생하는 보상적 대사율 감소를 방지할 수 있어 임상적으로 유리하다. 1형 당뇨병 치료제로 승인된 pramlintide와 개발 중인 cagrilintide는 임상시험에서 의미 있는 체중 감소를 보였으며, 특히 GLP-1 수용체 작용제와의 병용요법이 활발히 연구되고 있다[21,22].

PYY

PYY는 GLP-1과 함께 L세포에서 분비되는 또 다른 식욕 조절 호르몬으로, dipeptidyl peptidase-4에 의해 활성형인 PYY_3-36으로 전환되어 시상하부 Y2 수용체를 통해 식욕을 억제한다[23]. 비만 환자에서는 식후 PYY 분비가 감소되어 있으며, 이는 포만감 신호전달의 장애와 관련이 있다. 비만대사수술 후 PYY 수치가 급격히 증가하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 수술 후 식욕 감소, 인슐린 분비 회복, 체중 감소에 기여하는 것으로 알려져 있다. 이러한 관찰은 PYY가 비만대사수술의 대사 개선 효과를 매개하는 주요 인자 중 하나임을 시사한다. 현재 장기 지속형 PYY 유사체가 개발 중이며, GLP-1 수용체 작용제와의 병용을 통해 상승 효과를 기대할 수 있다[24,25].

이와 같이, GLP-1, GIP, 글루카곤, amylin, PYY를 포함한 장내 유래 호르몬은 음식 섭취 이후 포도당 대사, 식욕 조절, 에너지 소비를 통합적으로 조절함으로써 대사 항상성 유지에 핵심적인 역할을 하며 비만 및 당뇨병 치료에서 다양한 치료적 접근의 기반을 제공한다.

비만 치료를 위한 GLP-1 기반 약물 치료

GLP-1 수용체 작용제

리라글루타이드

리라글루타이드(3.0 mg, Saxenda; Novo Nordisk Inc.)는 GLP-1과 97%의 서열 유사성을 가진 GLP-1 수용체 작용제로[26], 2014년 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration, FDA) 승인을 받은 최초의 GLP-1 기반 비만 치료제이다. 1일 1회 피하주사로 투여되며, 혈뇌장벽을 통과하여 시상하부의 궁상핵을 포함한 다양한 영역에서 POMC/CART 뉴런을 직접 자극하고 NPY/AgRP 뉴런을 간접적으로 억제함으로써 식욕 감소와 체중 감량을 유도하는 것으로 여겨진다[27].

임상 효과

리라글루타이드 3.0 mg의 비만 치료 효능은 SCALE (Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide) 임상시험 프로그램을 통해 확립되었다. SCALE 비만 및 전당뇨병 연구에서 56주간 치료 시 위약 대비 8.0%의 체중 감소를 보였으며, 2형 당뇨병 동반 환자를 대상으로 한 SCALE-당뇨병 연구에서는 6.0%의 체중 감소를 달성하였다. SCALE-유지 연구는 저칼로리 식이요법으로 초기 체중의 5% 이상 감량에 성공한 422명을 대상으로 리라글루타이드의 체중 유지 효과를 평가하였으며, 56주간 초기 6.0% 감소에서 추가로 6.2%의 체중 감소가 관찰되었다[28,29].

최근 12–18세 비만 청소년을 대상으로 한 연구에서도 BMI의 유의한 감소와 함께 5% 및 10% 이상 체중 감소 달성 비율이 위약군 대비 현저히 높아 소아청소년 연령대로의 적응증 확대 근거를 제공하였다[30]. 국내 769명의 비만 환자를 대상으로 한 실제 임상 데이터(real-world evidence)에서는 치료 2개월째 –2.94 kg, 4개월째 –4.23 kg, 6개월째 –5.14 kg의 체중 감소를 보여 기존 임상시험 결과와 일관된 효과를 확인하였다[31].

심혈관 안전성은 2형 당뇨병 환자 대상의 Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) 연구에서 입증되었으며, 저용량 리라글루타이드(1.8 mg, Victoza; Novo Nordisk Inc.) 투여 시 평균 3.8년 추적 관찰 결과 주요 심혈관 사건(major adverse cardiovascular events, MACE)이 13% 유의하게 감소하여 대사 질환 고위험군에서의 안전성과 심혈관 보호 효과를 확립하였다[32].

안전성 및 주의사항

가장 흔한 부작용은 위장관계 증상으로, 구역, 설사, 변비, 구토가 포함되며 점진적 용량 증량을 통해 내약성을 개선할 수 있다. 급성 췌장염 발생 가능성이 있어 복통 등 의심 증상 발현 시 즉시 투약 중단을 고려하고, 췌장염 병력이 있는 환자에서는 사용을 피해야 한다. 설치류 연구에서 갑상선 C세포 종양 발생이 보고되어 갑상선 수질암이나 다발성 내분비 신생물 2형의 개인력 또는 가족력이 있는 경우 금기이다. 리라글루타이드는 혈압과 지질 프로파일을 개선하는 반면, 심박수를 평균 분당 2회 증가시키는 것으로 관찰되었다[33]. 가임기 여성은 치료 시작 전 임신 검사를 시행하고 치료 기간 동안 피임을 권장한다. 75세 이상 고령 환자에서의 안전성 자료는 제한적이며, 소아청소년 연구에서는 성인과 유사한 안전성 프로파일을 보였다.

세마글루타이드

세마글루타이드는 GLP-1과 94%의 구조적 상동성을 가진 장기 지속형 GLP-1 수용체 작용제로, 주 1회 피하주사 제형으로 개발되어 리라글루타이드 대비 투약 편의성이 개선되었다[34]. 2021년 6월 고용량 세마글루타이드(2.4 mg, Wegovy; Novo Nordisk Inc.)가 미국 FDA에서 성인의 비만 또는 과체중 치료제로 승인을 받았으며, 국내에서는 2023년 허가를 받아 현재 사용 가능하며, 투약은 초기 주당 0.25 mg에서 시작하여 4주 간격으로 0.5 mg, 1.0 mg, 1.7 mg을 거쳐 유지용량인 주당 2.4 mg까지 점진적으로 증량하여 위장관 부작용을 최소화한다.

임상 효과

세마글루타이드의 비만 치료 효과는 Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) 3상 무작위 대조시험을 통해 체계적으로 평가되었으며, 다양한 임상 상황과 환자군에서 일관되고 강력한 체중 감량 효과를 입증하였다.

STEP 1 연구는 2형 당뇨병이 없는 비만 또는 과체중 성인 1,961명을 대상으로 68주간 세마글루타이드 2.4 mg의 효능을 평가한 핵심 연구이다. 세마글루타이드 치료군은 평균 14.9%의 체중 감소를 달성하여 위약군 대비 현저히 우수한 결과를 보였다. 임상적으로 의미 있는 체중 감소 달성 비율도 탁월하여, 세마글루타이드 치료 환자의 86%가 최소 5% 이상, 69%가 10% 이상, 그리고 50% 이상이 15% 이상의 체중 감소를 달성하였다[35].

STEP 2 연구는 비만 또는 과체중이면서 2형 당뇨병을 동반한 1,210명의 환자를 대상으로 설계되었다. 이 연구에서 세마글루타이드 2.4 mg 치료군은 평균 9.6%의 체중 감소를 보였으며, 이는 세마글루타이드 1.0 mg 치료군(7.0%)이나 위약군(3.4%) 대비 유의하게 우수하였다. 당뇨병 동반 환자에서 체중 감소 폭이 상대적으로 작았으나, 여전히 임상적으로 의미 있는 수준이었으며, hemoglobin A1c (HbA1c) 개선과 같은 혈당 조절 지표도 동시에 개선되었다[36].

STEP 3 연구는 집중적 행동 치료(intensive behavioral therapy)와 세마글루타이드 2.4 mg의 병용 효과를 평가하였다. 비만 또는 과체중 성인 611명을 대상으로 한 이 연구에서 세마글루타이드와 생활습관 개입 병용군은 평균 16.0%의 체중 감소를 달성하였으며, 참가자의 86.6%가 5% 이상의 체중 감소를 보였다. 이는 약물 치료와 행동 치료의 상승 효과를 입증한 결과로, 포괄적 비만 관리의 중요성을 강조한다[37].

STEP 6 연구는 동아시아 인구를 대상으로 한 3a상 무작위 대조시험으로, 401명의 동아시아 비만 또는 과체중 환자를 대상으로 68주간 추적 관찰한 결과 세마글루타이드 2.4 mg군에서 평균 13.2%, 1.7 mg군에서 9.6%의 체중 감소를 달성하였다. 특히 컴퓨터단층촬영(computed tomography)로 측정한 복부 내장지방 면적이 유의하게 감소하였으며, C-반응성 단백, 지질 프로파일, 혈압 등 심대사 위험인자들도 동반 개선되었다[38].

STEP 11 연구는 세계보건기구의 아시아-태평양 비만 기준(BMI ≥25 kg/m²)을 적용하여 한국과 태국에서 시행된 44주 무작위 이중맹검 위약대조 3상 임상시험이다. 당뇨병이 없는 BMI ≥25 kg/m² 이상의 아시아계 성인 150명을 대상으로 한 결과, 44주 시점에서 세마글루타이드 2.4 mg 치료군은 평균 16.0%의 체중 감소를 달성하여 위약군(3.1%) 대비 월등히 우수하였다. 위약군과 비교하여, 5% 이상 체중 감소 달성률은 96% 대 25%, 10% 이상은 78% 대 10%, 15% 이상은 53% 대 4%로 모든 목표에서 현저한 우월성을 보였다. 허리둘레도 평균 11.9 cm 감소하였으며(위약군 3.0 cm), 가장 흔한 부작용은 위장관계 증상으로 기존 연구들과 일관된 안전성 프로파일을 보였다[39].

STEP 6과 STEP 11 연구는 동아시아 및 아시아 인구에서 세마글루타이드 2.4 mg가 서구 인구와 유사하거나 더 우수한 체중 감량 효과를 나타내며, 낮은 BMI 기준(≥25 kg/m²)에서도 효과적이고 안전함을 입증하였다. 이는 아시아인이 낮은 BMI에서도 내장지방 축적과 대사 이상이 발생하기 쉬운 인종적 특성을 고려할 때, 세마글루타이드가 아시아 인구의 비만 관리에 있어 매우 적합한 치료 옵션임을 시사한다. 이러한 결과는 국내 비만 치료 지침 및 급여 정책 수립에 중요한 근거를 제공하며, 인구 특이적 비만 기준과 치료 전략의 필요성을 뒷받침한다.

심혈관 안전성 및 보호 효과

세마글루타이드는 2024년 FDA로부터 2형 당뇨병이 없으나 확립된 심혈관 질환을 가진 비만 또는 과체중 성인에서 MACE 위험을 감소시키는 최초의 체중 감량 약물로 승인받았다. 이러한 승인은 Semaglutide Effects on Heart Disease and Stroke in Patients with Overweight or Obesity (SELECT) 임상시험 결과에 기반한다[40].

SELECT 연구는 BMI ≥27 kg/m²이면서 심근경색, 뇌졸중, 또는 증상이 있는 말초동맥질환의 병력을 가진 17,604명의 환자를 대상으로 시행된 대규모 심혈관 결과 연구이다. 평균 34.2개월의 추적 관찰 기간 동안, 주 1회 세마글루타이드 2.4 mg 피하주사 치료는 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 또는 심혈관 원인 사망의 복합 1차 평가변수를 위약군 대비 유의하게 감소시켰다(6.5% 대 8.0%; hazard ratio [HR], 0.80; 95% confidence interval [CI], 0.72–0.90; P<0.001). 2차 평가변수인 전체 원인 사망률(all-cause mortality)도 유의하게 감소시켰다(4.3% 대 5.2%; HR, 0.81; 95% CI, 0.71–0.93). 특히 주목할 만한 점은 이러한 심혈관 보호 효과가 매우 초기에 확인되며, 체중 감소의 정도와 독립적으로 나타났다는 점이다. 이는 세마글루타이드의 심혈관 이득이 단순히 체중 감량의 간접적 효과가 아니라, GLP-1 수용체 매개 신호 경로를 통한 직접적인 심혈관 보호 기전이 관여함을 시사한다. 가능한 기전으로는 항염증 효과, 내피세포 기능 개선, 혈압 감소, 지질 프로파일 개선, 죽상동맥경화반 안정화 등이 제시되고 있다.

추가적으로, 세마글루타이드의 임상적 이득은 HFpEF 환자에게도 확대되고 있다. STEP HFpEF 및 STEP HFpEF-DM 연구는 비만을 동반한 HFpEF 환자에서 세마글루타이드가 New York Heart Association 기능등급 II–IV의 심부전 증상을 개선하고, 신체 기능 제한을 감소시키며, 운동 기능을 향상시킴을 입증하였다. 객관적 지표로서 N-terminal pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) 수치는 30% 감소하였으며, 이는 심장의 용적 및 압력 과부하가 실질적으로 감소하였음을 시사한다[41].

STEP HFpEF, STEP HFpEF-DM, FLOW, SELECT 연구의 통합 분석 결과, 세마글루타이드는 심혈관 사망, 심부전 관련 치료 강화, 또는 심부전 입원을 포함하는 복합 종말점을 31% 유의하게 감소시켰다(HR, 0.69; 95% CI, 0.53–0.89; P=0.0045). 이러한 결과는 세마글루타이드가 비만 동반 HFpEF 환자에서 단순한 체중 감소를 넘어 증상 조절과 예후 개선이라는 포괄적 임상적 이득을 제공함을 보여준다. 특히 효과적인 치료 전략이 제한적이었던 HFpEF 영역에서, 세마글루타이드는 비만 동반 환자 관리를 위한 새로운 치료제로 주목받고 있다[42].

간질환, 근골격계 질환 및 말초혈관 질환에서의 임상적 효과

세마글루타이드의 치료 영역은 비만과 심혈관 질환을 넘어 간질환, 근골격계 질환, 말초혈관 질환으로까지 확대되고 있으며, 이는 GLP-1 기반 치료의 다면적인 대사 개선 효과를 반영한다(Figure 2). 최근 진행된 다기관, 무작위, 이중눈가림, 위약대조 제3상 임상시험에서, 섬유화 2–3단계의 생검으로 확진된 대사기능장애 관련 지방간염(Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) 환자 1197명을 대상으로 주 1회 피하주사 세마글루타이드(2.4 mg)와 위약을 비교하였다. 72주 중간분석에서 세마글루타이드군은 위약군 대비 비섬유화 악화 없이 지방간염 해소율이 유의하게 높았으며(62.9% 대 34.3%), 비지방간염 악화 없이 섬유화 감소도 더 많이 관찰되었다(36.8% 대 22.4%). 두 지표 모두에서 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 또한 지방간염 해소와 섬유화 감소의 동시 달성률(32.7% 대 16.1%) 및 체중 감소(–10.5% 대 –2.0%)도 세마글루타이드군에서 우월하였다. 간세포는 GLP-1 수용체를 발현하지 않으므로, 이러한 효과는 체중 감소에 따른 이차적 효과 또는 세마글루타이드의 전신적 작용을 통한 간 대사 및 염증 개선에 기인하는 것으로 추정된다[43].

중등도 무릎 골관절염과 중등도 이상의 통증을 가진 BMI ≥30 kg/m²의 환자 407명을 대상으로 한 STEP 9 연구에서, 68주간 세마글루타이드 2.4 mg 치료는 Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index 통증 점수를 –41.7점 개선하여 위약군(–27.5점) 대비 유의한 통증 감소를 보였다. 또한 세마글루타이드군은 13.7%의 체중 감소를 달성하였으며(위약군 3.2%), 이는 무릎 관절에 가해지는 기계적 부하 감소를 통해 통증 개선에 기여한 것으로 추정된다[44].

2형 당뇨병을 동반한 말초동맥질환 환자를 대상으로 한 STRIDE 연구에서는 간헐적 파행(intermittent claudication)과 혈류역학적으로 확인된 말초 사지 혈류 장애가 있는 환자에서 세마글루타이드 1 mg 주 1회 투여가 52주 시점에 최대 보행거리를 위약 대비 유의하게 증가시켰다. 세마글루타이드는 약 4 kg의 위약 대비 체중 감소를 유도하였으며, 보행거리 증가와 체중 감소 정도 사이에 중등도 상관관계가 관찰되어 체중 감소가 운동 능력 개선의 주요 기전 중 하나임을 또한 시사하고 있다[45].

이러한 연구 결과들은 세마글루타이드가 비만 및 관련 대사 이상을 매개로 하는 다양한 질환에서 증상 완화와 질병 진행 억제 효과를 나타낼 수 있음을 보여주며, GLP-1 기반 치료의 적응증이 지속적으로 확대될 가능성을 제시한다.

부작용

STEP 임상시험 프로그램에서 중증 부작용의 발생률은 세마글루타이드 치료군 9.8%, 위약군 6.4%로 보고되었다. 중증 이상반응에는 심각한 위장관 장애, 간담도 및 담낭 장애, 경증 급성 췌장염이 포함되었으며, 평균 심박수가 분당 1–4회 증가하는 것이 관찰되었다[35–37].

위장관계 부작용은 가장 흔한 부작용으로 구역, 구토, 설사, 변비가 대표적이다. 대부분 치료 초기나 용량 증량 시 발생하며, 시간 경과에 따라 감소하나, 일부 환자에서는 치료 중단의 원인이 된다. 점진적 용량 증량과 생활습관 조절로 증상을 완화할 수 있으며, 드물게 위마비나 장폐색이 발생할 수 있어 심한 복통이나 지속적 구토 시 즉각적 평가가 필요하다.

담낭 관련 질환은 급격한 체중 감소로 인한 담석 형성 위험 증가와 관련되며, 우상복부 통증, 발열, 황달 등의 증상 발생 시 신속한 평가가 필요하다. 췌장염은 발생률이 낮으나 중대한 부작용으로, 지속적이고 심한 복통 발생 시 즉시 치료를 중단해야 하며 췌장염 병력이 있는 환자는 사용을 피해야 한다.

근육량 감소는 최근 중요하게 부각되는 문제로, 상당한 체중 감소가 지방량과 함께 제지방량, 특히 골격근량 감소를 동반할 수 있다. 이는 고령 환자에서 근감소증 악화, 신체 기능 저하, 낙상 위험 증가로 이어질 수 있어, 적절한 단백질 섭취와 저항 운동 병행이 필수적이다.

신경정신과적 부작용과 관련하여 초기 자살 충동이나 우울증 위험 증가에 대한 우려가 제기되었으나, 대규모 임상시험 데이터 분석 결과 명확한 인과관계는 입증되지 않았다. 그럼에도 관련 병력이 있는 환자에서는 주의 깊은 모니터링이 권장된다.

갑상선 수질암은 설치류 연구에서 C세포 종양 유발이 관찰되어, 갑상선 수질암이나 다발성 내분비 신생물 2형의 개인력 또는 가족력이 있는 경우 금기이다. 이외에도 인슐린이나 설폰요소제 병용 시 저혈당 위험, 당뇨병성 망막병증의 일시적 악화 가능성, 탈수로 인한 급성 신손상 위험에 유의해야 한다. 가임기 여성은 치료 기간 동안 피임을 권장하며, 임신 계획 시 최소 2개월 전 치료를 중단해야 한다.

세마글루타이드의 안전하고 효과적인 사용을 위해서는 이러한 부작용들에 대한 충분한 환자 교육과 적절한 모니터링을 통한 조기 발견 및 관리가 필수적이다.

티르제파타이드

티르제파타이드는 GIP 및 GLP-1 수용체에 대한 이중 작용제로, 단일 분자 내에서 두 인크레틴 경로를 동시에 활성화하는 혁신적인 접근법을 구현한 최초의 약물이다[46]. 2022년 제2형 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 받았으며(Mounjaro; Eli Lilly and Company), 2023년 11월에는 비만 치료제로도 승인되었다(Zepbound; Eli Lilly and Company). 국내에서도 제2형 당뇨병 및 비만 치료 적응증으로 허가되어 사용 가능하다.

티르제파타이드는 39개 아미노산으로 구성된 변형 펩타이드로, GIP 서열을 기반으로 하되 GLP-1 수용체에 대한 결합력을 증강시킨 구조이다. 티르제파타이드의 독특한 특징은, 언급한 바와 같이 GIP 수용체와 GLP-1 수용체에 대한 이중 작용이다. GIP는 지방 축적 촉진과 관련되어 비만 치료에서 제한적인 효과로 인식되었으나, 티르제파타이드의 우월한 체중 감량 효과는 GIP의 역할에 대한 패러다임 전환을 가져왔다. 현재 제시되는 가설은 GIP가 뇌의 독립적인 수용체를 통해 GLP-1과는 다른 신경 경로로 식욕을 억제하고, GLP-1 작용의 위장관 부작용을 완화하며, GLP-1 수용체의 탈감작(desensitization)을 방지함으로써 편향된 신호전달(biased signaling)을 통해 GLP-1 효과를 증강시킨다는 것이다. 또한 GIP는 말초 조직에서 지방 대사 및 인슐린 민감성 개선에도 기여하는 것으로 추정된다[46,47].

티르제파타이드는 주 1회 피하주사로 투여되며, 위장관 부작용을 최소화하기 위해 점진적 용량 증량 전략을 따른다. 시작 용량은 주 1회 2.5 mg이며, 4주 후 5 mg로 증량한다. 2형 당뇨병 환자에서 추가적인 혈당 조절이 필요하거나, 비만 치료에서 더욱 강력한 체중 감량이 필요한 경우 4주마다 2.5 mg씩 증량하여 최대 15 mg까지 사용할 수 있다. 비만 치료 적응증에서 권장되는 유지용량은 10 mg 또는 15 mg이다[48].

임상 효과

티르제파타이드의 2형 당뇨병 치료 효과는 SURPASS (Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Type 2 Diabetes) 임상연구를 통해 확인되었다. 위약, 인슐린 글라진, 세마글루타이드 1 mg 등 다양한 비교군을 포함한 SURPASS 3상 임상연구에서 티르제파타이드는 모든 비교군 대비 HbA1c를 최대 2.5%, 체중을 최대 13%까지 용량 의존적으로 유의하게 감소시켰다. 특히 체중 감소 효과가 주목할 만하여, 2형 당뇨병의 흔한 동반질환인 비만을 동반한 환자들에게 유용한 약제로 평가된다[49].

비만 환자 대상의 치료 효과는 SURMOUNT 임상연구를 통해 체계적으로 입증되었다. SURMOUNT-1 연구에서는 참가자들을 72주 동안 1:1:1:1 비율로 티르제파타이드(5 mg, 10 mg, 15 mg) 또는 위약으로 무작위 배정했다. 5 mg군 –15.0%, 10 mg군 –19.5%, 15 mg군 –20.9%, 위약군 –3.1% 체중 감소 효과가 확인되었으며, 티르제파타이드 15 mg군 참가자의 57%가 15% 이상, 40%가 20% 이상의 체중 감소를 달성하였다. SURMOUNT-3와 SURMOUNT-4 연구에서는 장기 치료(84–88주) 시 평균 26% 이상의 체중 감소가 관찰되어 지속 가능한 체중 관리의 가능성을 제시하였다[50].

티르제파타이드의 우월성은 5,800명을 대상으로 한 7개 무작위 대조시험의 메타분석을 통해 재확인되었다. 이 분석에서 티르제파타이드 치료 환자의 78.2%가 5% 이상, 55.6%가 10% 이상, 32.3%가 15% 이상의 체중 감소를 달성하였다. 이는 임상적으로 의미 있는 체중 감소를 달성하는 환자 비율이 매우 높음을 의미하며, 위약뿐만 아니라 세마글루타이드 치료군과 비교해도 우수한 결과였다[51].

가장 주목할 만한 연구는 티르제파타이드와 세마글루타이드를 직접 비교한 SURMOUNT-5 연구이다[52]. 비만 또는 과체중이면서 체중 관련 동반질환을 가진 성인을 대상으로 72주간 최대 내약 용량(티르제파타이드 최대 15 mg, 세마글루타이드 2.4 mg, 각각 주 1회)을 비교한 결과, 체중 감소율은 티르제파타이드군에서 20.2%, 세마글루타이드군에서 13.7%로 티르제파타이드가 유의하게 우수하였다. 더욱 주목할 점은 25% 이상의 대규모 체중 감소를 달성한 참가자 비율이 티르제파타이드군 31.6% 대 세마글루타이드군 16.1%로, 티르제파타이드군에서 약 1.96배 높았다는 점이다. 이는 현재까지 개발된 GLP-1 수용체 단일 작용제 중 가장 강력한 체중 감량 효과를 보이는 세마글루타이드와의 직접 비교에서도, GIP/GLP-1 이중 수용체 활성화가 임상적으로 유의미한 증분적(incremental) 치료 효과를 제공함을 입증한 결과이다.

심혈관 안전성 및 보호 효과

티르제파타이드의 심혈관 안전성과 보호 효과는 최근 발표된 SURPASS-CVOT 연구를 통해 확인된 바 있다(https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-mounjaro-tirzepatide-gipglp-1-dual-agonist-demonstrated). 이는 인크레틴 치료제 간 최초의 직접 비교 심혈관 결과 연구로, 2형 당뇨병과 동반된 죽상동맥경화성 심혈관 질환을 가진 13,299명을 대상으로 30개국에서 약 5년간 시행된 임상연구이다.

티르제파타이드는 REWIND 연구에서 심혈관 이득이 입증된 dulaglutide (Trulicity; Eli Lilly and Company)와 비교하여 MACE-3 (심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중)에서 비열등성을 달성하였으며(HR, 0.92; 95.3% CI, 0.83–1.01), 8% 낮은 위험도를 보였다. 전체 원인 사망률은 16% 유의하게 감소하였다(HR, 0.84; 95.0% CI, 0.75–0.94; P=0.002).

간접 비교 분석(REWIND와 SURPASS-CVOT의 환자 수준 데이터 매칭)에서 티르제파타이드는 추정 위약 대비 MACE-3를 28% (HR, 0.72; 95% CI, 0.55–0.94), 전체 사망률을 39% (HR, 0.61; 95% CI, 0.45–0.82) 감소시키는 것으로 분석되었다. 또한 만성 신장 질환 고위험군에서 36개월 시점에 dulaglutide 대비 estimated glomerular filtration rate 감소를 3.54 mL/min/1.73 m² 둔화시켜 신장 보호 효과의 가능성도 추가적으로 제시하였다.

36개월 시점에서 HbA1c는 티르제파타이드군에서 1.73%, dulaglutide군에서 0.90% 감소하였으며, 체중은 각각 12.06% 및 4.95% 감소하여 혈당 조절과 체중 감량에서도 티르제파타이드가 우월하였다. 안전성 측면에서는 대체로 유사한 프로파일을 보였으며, 가장 흔한 부작용은 경증-중등도의 위장관계 증상이었다.

현재 진행 중인 SURMOUNT-Morbidity/Mortality in Obesity 연구는 비만 환자에서 티르제파타이드가 단순한 체중 감소를 넘어 실질적인 이환율과 사망률 감소를 달성할 수 있는지를 평가하고 있다. 향후 비만 치료제의 궁극적 목표인 장기 건강 결과 개선을 입증할 수 있는 중요한 기회가 될 것으로 기대된다.

폐쇄성 수면무호흡증과 간질환에서의 임상적 효과

OSA에서 티르제파타이드의 효능은 SURMOUNT-OSA 3상 임상시험을 통해 입증되었다[53]. 이 연구는 두 개의 병행 시험으로 구성되었으며, 시험 1은 기저시점에 양압기(positive airway pressure, PAP) 치료를 받지 않는 중등도-중증 OSA와 비만을 가진 성인 234명을, 시험 2는 PAP 치료를 받고 있는 235명을 대상으로 하였다. 참가자들은 1:1 비율로 최대 내약용량의 티르제파타이드(10 mg 또는 15 mg) 또는 위약군에 무작위 배정되어 52주간 치료받았다.

52주 시점에서 티르제파타이드는 1차 평가변수인 무호흡-저호흡 지수(apnea-hypopnea index)를 위약 대비 현저히 감소시켰다. 시험 1에서 티르제파타이드군은 –25.3 events/hr (95% CI, –29.3 to –21.2), 위약군은 –5.3 events/hr로 추정 치료 차이는 –20.0 events/hr였다. 시험 2에서는 티르제파타이드군에서 –29.3 events/hr (95% CI, –33.2 to –25.4), 위약군에서 –5.5 events/hr (95% CI, –9.9 to –1.2)로 유의한 결과가 확인되었다[52]. 이러한 결과를 바탕으로 티르제파타이드는 중등도-중증 OSA와 비만을 가진 성인 환자의 OSA 개선을 위한 FDA 승인을 받았다.

추가적으로, MASH 환자 대상의 52주 2상 임상시험에서 티르제파타이드는 평균 BMI 36.5의 환자들에서 체중 감소와 함께 간 섬유화 악화 없이 지방간염의 정도를 유의하게 감소시켰다[54]. 이는 앞서 기술한 세마글루타이드의 MASH 연구 결과와 일관되며, GIP/GLP-1 이중 작용이 체중 감소 및 대사 개선을 통해 간질환에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 시사한다(Figure 2).

부작용

안전성 측면에서 티르제파타이드의 부작용 프로파일은 GLP-1 수용체 작용제들과 유사하였다[48,49]. 가장 흔한 부작용은 위장관계 증상(구역, 설사, 구토, 변비)이었으며, 대부분 경증에서 중등도였고, 초기 용량 증량기에 발생하여 시간 경과에 따라 개선되는 경향을 보였다. SURMOUNT-1 연구에서 부작용으로 인한 치료 중단은 티르제파타이드 5 mg, 10 mg, 15 mg, 위약군에서 각각 4.3%, 7.1%, 6.2%, 2.6%로, 강력한 효능에 비해 비교적 양호한 내약성을 보였다.

경구 GLP-1 수용체 작용제 및 다중 작용제의 비만 치료 응용

위와 같이, GLP-1 수용체 작용제들은 2형 당뇨병과 비만 치료의 새로운 패러다임을 제시하고 있으며, 한편 전통적인 주사제 형태의 한계를 극복하기 위해 경구 제제와 다중 수용체 작용제의 개발이 활발히 진행되고 있다. 이는 환자의 편의성과 치료 효과를 동시에 개선할 수 있는 혁신적인 접근법으로 주목받고 있다.

경구 GLP-1 수용체 작용제

경구 세마글루타이드는 흡수 증진제인 sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate (SNAC)를 사용하여 위장관 점막을 통한 흡수를 개선한다. SNAC는 친지성을 증가시키고, 세마글루타이드를 더 투과성이 좋은 단량체 형태로 전환하며, 국소적으로 pH를 상승시켜 펩신 활성을 억제한다[55].

경구용 세마글루타이드 25 mg의 비만 치료 효능은 3상 임상연구인 Oral Semaglutide in Subjects with Overweight or Obesity (OASIS) 4 연구를 통해 평가되었다[56]. 경구용 세마글루타이드 25 mg 복용군은 평균 13.6%의 체중 감소를 나타내어, 위약군의 2.2%와 비교했을 때 유의한 차이를 보였다. 이와 함께, ≥5%, ≥10%, ≥15%, ≥20%의 체중 감소를 달성한 참여자 비율도 세마글루타이드 투여군에서 위약군 대비 모두 유의하게 높았으며, 이는 해당 약물이 다양한 수준의 체중 감소 목표 달성에 효과적임을 시사한다. 또한 삶의 질을 평가한 IWQOL-Lite-CT (Impact of Weight on Quality of Life–Lite Clinical Trials Version) 점수 중 신체 기능 영역에서도 유의한 개선이 관찰되었으며, 이는 단순한 체중 감소 외에 일상생활 기능 개선에도 긍정적인 영향을 미쳤음을 보여준다. 주사제 세마글루타이드 2.4 mg 또는 고용량 경구제 50 mg에 비해 체중 감량 폭은 다소 적지만, 13% 이상의 체중 감소는 임상적으로 충분히 의미 있는 수준으로, 특히 장기 치료가 요구되는 비만 관리에서 환자의 치료 순응도 및 지속성 향상에 기여할 수 있는 장점을 지닐 것으로 예상된다.

한편, 안전성 측면에서는 위장관계 이상반응이 세마글루타이드 복용군에서 더 흔하게 보고되었으며(74.0% 대 42.2%), 이는 기존 GLP-1 수용체 작용제에서 보고된 바와 일치하는 결과이다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도 수준에 해당하였으며, 심각한 이상반응은 드물었다.

그러나 경구 세마글루타이드는 절대 생체이용률이 약 1%로 낮고, 흡수를 위해 엄격한 복용 조건(공복 상태, 물과 함께 복용 후 30분간 금식)을 요구한다는 한계가 있다. 이러한 측면이 개선된 오르포글리프론(orforglipron)은 소분자(small-molecule), 비펩타이드 경구용 GLP-1 수용체 작용제로, 펩타이드 구조가 아닌 소분자 구조를 가지고 있어 경구 생체이용률이 우수하며, 흡수 촉진제 없이도 경구 투여가 가능하다는 장점이 있다[57]. 이는 GLP-1 기반 치료의 접근성과 편의성을 크게 향상시킬 수 있는 혁신적인 접근법으로 평가받고 있다.

오르포글리프론의 비만 치료 효능은 3상 임상연구인 A Trial Targeting obesity with orforglipron in Adult participants with or without type 2 diabetes, Including participants with eNdocrine and other comorbidities (ATTAIN-1) 연구를 통해 평가되었다[58]. 오르포글리프론은 용량 의존적으로 체중을 감소시키는 효과를 보였으며, 최고용량군인 36 mg에서는 평균 11.2%의 체중 감소가 관찰되었으며, 위약 대비 10% 이상 체중 감소를 달성한 비율도 54.6%로 매우 높았다. 또한 허리둘레, 혈압, 중성지방, non-high-density lipoprotein cholesterol 등 주요 심대사 위험인자들도 유의하게 개선되었다. 오르포글리프론은 위장관계 부작용이 주요 이상반응으로 나타났으며, 치료 중단률은 5.3–10.3%로 GLP-1 계열 약물로서는 양호한 내약성을 보였다.

이 약물은 경구 세마글루타이드의 음식-약물 상호작용과 낮은 생체이용률 문제를 해결하며, 비펩타이드 분자로서 사용과 제조 과정을 단순화하여 비용 절감과 접근성 향상을 기대할 수 있겠다.

다중 작용제의 비만 치료

GLP-1 수용체 작용제/GIP 수용체 길항제: 마리데바르트 카프라글루타이드

마리데바르트 카프라글루타이드(MariTide; AMG 133)는 GIP 수용체 길항제와 GLP-1 수용체 작용제를 결합한 이중특이성 분자이다[59]. GIP 수용체 길항제는 지방형성을 억제하고 에너지 소비를 증진시키며, 유전학적 연구와 전임상 모델에서 GIP 수용체 결핍 동물이 식이 유발 비만에 저항성을 보인다는 것이 확인되었다[60].

임상시험에서 4주마다 투여했을 때, 평균 BMI 33.8 kg/m²인 비만 환자에서 85일간 4회 투여 후 15% 체중 감소를 달성했다. 부작용은 경미하거나 중등도였으나 발생률이 높았다(70–100%) [16]. 2상 임상시험은 2026년에 완료될 예정이다(NCT05669599).

글루카곤/GLP-1 수용체 공동작용제

수르보두타이드(survodutide)는 인간에서 100시간의 긴 반감기를 가진 이중 글루카곤 및 GLP-1 수용체 작용제이다[61]. 1상 연구에서 16주까지 최대 위약 대비 13.8% 체중 감소를 달성했다. 2상 데이터에서는 1.2 mg 주 2회를 초과하는 용량에서 제2형 당뇨병 참가자의 50% 이상이 5% 이상의 체중 감소를, 25% 이상이 10%를 초과하는 체중 감소를 경험했다. 현재 SYNCHRONIZE-1 (NCT06066515), SYNCHRONIZE-2 (NCT06066528), SYNCHRONIZE-CVOT (NCT06077864) 등 3개의 3상 임상시험이 진행 중이다[62].

마즈두타이드(mazdutide)는 주 1회 투여하는 GLP-1 및 글루카곤 수용체 이중 작용제이다. 중국에서 실시된 20주 2상 임상시험에서 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 6 mg까지의 마즈두타이드가 HbA1c (–1.41% to –1.67%)와 체중(–7.1%)을 위약보다 유의하게 감소시켰다[63]. 3상 GLORY-1 시험에서 32주 후 4 mg과 6 mg 투여군에서 각각 –10.1%와 –12.6%의 평균 체중 감소를 보였다[64].

아밀린/GLP-1 수용체 작용제: 카그리세마

카그리세마(CagriSema)는 장기 지속형 GLP-1 수용체 작용제 세마글루타이드 2.4 mg과 아밀린(amylin) 유사체 카그릴린타이드 2.4 mg의 조합으로 주 1회 투여한다. 아밀린은 췌장 β세포에서 인슐린과 함께 공분비되는 37개 아미노산 펩타이드 호르몬으로, 뇌간의 area postrema에 작용하여 음식 섭취 감소, 위 배출 지연, 갈색 지방 조직 활성화 등을 통해 체중 감소에 기여한다[65].

최근 완료된 REDEFINE 1 시험에서 3,417명의 참가자를 대상으로 68주간 평가한 결과, 카그리세마는 22.7%의 평균 체중 감소를 달성했으며, 이는 카그릴린타이드 단독(11.8%), 세마글루타이드 단독(16.1%), 위약(2.3%)보다 우수한 결과였다[66]. REDEFINE 2 시험에서는 제2형 당뇨병 환자 1,206명에서 68주 후 15.7%의 체중 감소를 보였다[67].

아미크레틴(amycretin)은 GLP-1 수용체 작용제와 아밀린 수용체 작용제로 작용하는 단일 분자로 경구 투여가 가능하다. 최근 1b/2a상 연구에서는 1.25 mg (20주), 5 mg (28주), 20 mg (36주) 투여 시 각각 9.7%, 16.2%, 22.0%의 체중 감소를 달성했다[68].

삼중 펩타이드 수용체 작용제: 레타트루타이드

레타트루타이드(retatrutide)는 GIP, GLP-1, 글루카곤 수용체를 표적으로 하는 삼중 작용제 펩타이드로, 약 6일의 반감기를 통해 주 1회 투여가 가능하다. 내재 리간드(ligand)와 비교하여 GIP 수용체에 대해 글루카곤 및 GLP-1 수용체보다 높은 친화도를 보인다[69].

2상 임상시험에서 24주 후 용량 의존적 체중 감소를 보였으며, 1 mg에서 –7.2%, 4 mg에서 –12.9%, 8 mg에서 –17.3%, 12 mg에서 –17.5%의 감소를 달성했다. 48주까지 4 mg군에서 92%, 75%, 60%의 참가자가 각각 ≥5%, ≥10%, ≥15% 체중 감소를 달성했으며, 8 mg군에서는 100%, 91%, 75%로 더욱 향상되었다[70].

현재 TRANSCEND-1 (NCT06354660), TRANSCEND-2 (NCT06297603), TRIUMPH 결과 시험 (NCT06383390) 등 다수의 3상 임상시험이 진행되고 있다.

결론 및 전망

GLP-1 수용체 작용제의 개발은 최근 당뇨병과 비만 치료의 패러다임을 획기적으로 변화시켜왔다. 초기 혈당 강하제로 출발한 GLP-1 기반 치료제는 체중 감소 효과, 심혈관 및 신장 보호 효과, 대사 개선 효과를 바탕으로 다양한 만성 질환 영역으로 적응증이 확장되고 있으며, 수면무호흡증, 골관절염, 말초동맥질환뿐만 아니라 신경퇴행성 질환, 물질 사용 장애 등에서 진행 중인 임상시험들은 GLP-1 기반 치료의 적응증이 지속적으로 확대될 가능성을 시사한다.

최근 개발 중인 차세대 GLP-1 약물들은 25% 이상의 체중 감소를 달성할 가능성을 보이며, 이는 기존의 약물 치료를 넘어 비만대사수술과 견줄 수 있는 수준이다. 그러나 단순히 체중 감소 효과의 크기만으로 약물의 가치를 판단해서는 안 되며, 각 약물의 안전성, 내약성, 투약 편의성, 그리고 건강 결과에 미치는 전반적인 영향 등을 종합적으로 고려한 위험-이득 평가가 필수적이다.

향후 GLP-1 기반 치료제는 기존 심혈관-신장 보호 효과를 유지하면서, 효능 증대, 용량 스케줄 단순화, 조직 특이성 강화, 또는 전달 방식의 혁신 등을 통해 차별화된 치료 전략이 예상된다. 특히 주사제 중심이던 기존 치료 방식을 넘어, 소분자 경구 제형, 항체 기반 치료, RNA 간섭 기술, 유전자 편집 등 다양한 플랫폼 기반의 접근이 시도되고 있으며, 이는 치료의 접근성과 지속 가능성을 혁신적으로 향상시킬 가능성을 보여준다.

또한 GLP-1 수용체 작용제의 심혈관 보호 효과가 체중 감소와 독립적으로 나타날 수 있다는 사실은, 이들 약물이 단순한 체중 조절제가 아니라 대사 질환에 대한 질환 수정 약물(disease-modifying agent)로 작용할 수 있음을 시사한다. 이러한 효과의 생물학적 기전과 임상적 타당성을 규명하기 위한 연구가 앞으로 필요하겠으며, 향후 비만과 대사 질환 치료의 새로운 표준을 제시할 것으로 전망된다.

Conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Funding

None.

Data availability

Not applicable.

Figure 1.

Physiology of gastro-entero-pancreatic hormones in energy homeostasis. GLP-1, glucagon-like peptide-1; GIP, glucose-dependent insulinotropic polypeptide; PYY, peptide YY. This figure was illustrated by the author.

Figure 2.

Glucagon-like peptide-1-based therapies in obesity management. T2DM, type 2 diabetes mellitus. This figure was illustrated by the author.

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