서론
메니에르병(Ménière disease)은 반복적 자발성 현훈(현기증, vertigo), 변동성 난청, 이충만감, 이명을 특징으로 하는 다양한 병인을 가진 내이의 임상증후군이다. American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery (1995)에서 메니에르병 진단 기준이 정립된 이후 2015년 Barany Society에서 좀 더 간결하게 재정립되어 임상적인 과거력에 기반한 메니에르병 진단 모호성의 한계를 일부 개선하였다[1]. 메니에르병은 전체인구의 약 0.02%에서 0.5%까지의 유병률을 보이며, 국가 및 연구에 따라 다양한 양상을 보인다[2]. 국내 메니에르병 환자의 유병률과 발생률도 증가추세를 보인다[3]. 메니에르병의 조직병리학적 특징은 내림프수종(endolymphatic hydrops)이며, 이는 막미로 내림프의 과축적과 이로 인한 신경절세포의 손상을 특징으로 한다[4]. 내림프수종에 대한 연구가 진행되어 왔으며, Ito 등[5]이 메니에르병 환자에서 gadolinium 주입 4시간 후 3-T 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)에서 정상군에 비해 내림프공간의 수종이 유의하게 높음을 확인하였다. 하지만 모든 환자에서 동일한 결과를 보이지는 않기에, 진정한 병리학적 기전으로 인정되기에 무리가 있으며, 혈관조의 허혈 및 구형낭의 섬유질증식, 위축, 전정도수관의 형성 부전, 와우 첨부의 나선신경절 변성, 전정신경의 손상도 확인된다[6,7]. 그 원인은 유전, 감염, 자가면역, 대사장애, 알레르기 등 다양한 병인으로 설명되고 있다[8]. 다인자적 원인과 양측 메니에르병의 이환 가능성은 질환의 치료가 어려운 이유이며, 이에 저염식이와 생활습관 교정, 내과적 약물치료와 같은 대증 치료를 우선하고, 추후 파괴적 치료를 고려하고 있는 실정이다. 치료방법의 선택은 환자 치료의 과거력 및 증상의 심각도에 따라 달라지며, 상당한 이환율과 일상 기능에 영향을 미침에도, 아직 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인 치료제가 없는 상황이다[9]. 이에 메니에르병 약물치료의 현재와 개발되고 있는 약물 및 메니에르 연구의 동향을 살펴보고자 한다.
메니에르병 약물치료의 현재
메니에르병 치료의 첫 번째 목표는 증상 발생 빈도를 줄이고, 두 번째로 청력 저하를 최소로 하면서 현기증 위기의 심각도를 낮추는 데 있다[10]. 동시에 전정 및 청각 기능보존 또한 고려되어야 한다. 일반적인 치료의 원칙은 생활습관, 식이 변화와 함께 약물치료를 포함한 보존적 치료를 우선시하며, 회복 불가한 난청이 동반된 환자에서 파괴적인 치료를 고려하게 되는데, 그 이유는 예측하기 어려운 양측성 메니에르병의 발병이 약 2-47%까지 보고되고 있다는 점에서 찾을 수 있다[11,12]. 2017년 IFOS 회의에서 국제적 합의(international consensus)로 고실 내 스테로이드 주입을 포함한 약물치료, 외과적 보존적 치료, 내과적 파괴적 치료, 외과적 파괴적 치료의 순서의 흐름으로 치료 알고리즘이 발표된 바 있다[13]. 급성 어지럼 발작 시 첫 48시간은 증상의 강도를 줄이는 것을 치료의 목적으로 한다. 이 시기에는 전정 억제제의 사용이 효과적으로 benzodiazepines (diazepam, lorazepam, clonazepam), H1 antihistamines receptor (meclizine, diphenhydrinate, promethazine), antidopaminergic agents (metoclopramide), anticholinergics (diphenhydramine), and antiemetic 5-HT3 antagonists (ondansetron)를 권하나, 전정 보상을 늦추고 부작용을 가져올 수 있기에 48-72시간 이상의 사용은 권하지 않는다. 동시에 휴식을 취하고, 갑작스러운 자세의 변화를 피하며, 수분섭취를 권고한다. 발작간 시기(interictal period)에는 어지럼 예방을 목적으로, 저염식이, 양질의 수면, 스트레스 감소, 카페인, 알코올 섭취 제한, 금연 등 생활습관 변화를 권한다[14]. 저염식과 수분섭취는 vasopressin의 분비를 막고 내이의 항상성을 유지하는 것으로 알려져 있다. 이시기에는 보조적 치료로 전정재활, 심리치료가 선택사항으로 제안되며, 압력펄스치료기기인 Meniette 사용도 고려해 볼 수 있다[13-15]. 메니에르병에서 흔히 사용되는 대표 약제들은 다음과 같다.
1. Betahistine
대부분의 메니에르병 약물들의 무작위대조군 연구는 그 효과와 제한점을 명확히 하지는 못했다. 대표적 약물인 betahistine은 histamine의 구조적 유사체로 H1 agonist, H3 antagonist로 작용하여[16], 혈관확장에 의한 미로 미세 순환을 향상시키며, 내림프생성을 줄이고 재흡수를 증가시켜 내림프압을 감소시키며, 전정핵의 히스타민 방출 증가 및 전정 보상을 촉진한다[17]. 코크란 리뷰에서 어지럼 증상 경감에 대한 긍정적인 효과를 보였으나 연구의 질적 수준이 미달되며, 이외 연구에서도 위약에 비해 월등함을 증명하지는 못했다. 고용량 betahistine-dihydrochloride의 어지럼 발작 예방 효과, 고용량 betahistine의 치료적 효과를 연구한 바 있으나, 이들은 위약에 비해 의미 있는 결과를 보여주지 못했다[18,19]. 이는 betahistine이 장, 간에서 MAO-B enzyme에 의해 빠르게 대사되어 고용량을 요하기 때문이며[18], 또 다른 연구에서는 288 mg/d 이상의 고용량 투여 시 활성 메니에르병 환자에서 치료적 효과를 보여주기도 하였다[20].
2. Diuretics
이뇨제는 내이림프액 전해질 균형의 변화시켜 내림프액의 배출을 증가시키거나 생성을 줄여 부피 및 압력을 감소시키는 것을 목적으로 사용되고 있다. 그러나 효과에 대한 명확한 증거는 부족하며[21], loop diuretics (furosemide, torasemide), thiazides (hydrochlorothiazide), potassium sparing diuretics (triamterene, spironolactone), and carbonic anhydrase inhibitors (acetazolamide)가 어지럼 빈도 감소의 효과로 다양하게 사용된다[22]. 이뇨제의 효과에 대한 양질의 연구가 부족하여 엄격하게 평가할 수 없으나, 코크란 리뷰의 일부 연구에서는 이뇨제 사용으로 환자의 현기증이 개선되었다고 보고했다[22-24].
4. 고실 내 코티코스테로이드 주사
고실 내 스테로이드 주사(intratympanic steroid injection)는 내이 조직 영역에 직접 작용할 수 있어 국소 미세 항상성에 영향을 미친다[28]. 고실 내 투여에 사용되는 일반적인 코티코스테로이드는 덱사메타손(dexamethasone)과 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)이지만 트리암시놀론(triamcinolone)도 사용된다. 고실 내 주사는 주관적 청력, 주관적 이명의 크기 및 이충만도에서 위약보다 더 효과적이었다. 그러나 연구에서 위약과 비교하여 고실 내 스테로이드 주사의 이점을 찾지 못하였다[29]. 메타분석에서 청력의 보존과 현훈의 조절을 위해 고실 내 스테로이드와 고용량의 betahistine의 사용이 여러 약물치료의 옵션 중에서 가장 효과적이었다[30].
5. 고실 내 젠타마이신 주사
수술적 치료 이외에 내과적 파괴적 치료로 aminoglycoside 항생제 중 전정 독성의 특징을 갖는 젠타마이신(gentamicin)의 고실 내 주입이 이루어진다[31]. 그러나 청력 손상의 가능성을 무시할 수는 없으며, 반대쪽 전정 기능이 좋으며, 병변측 청력이 손상된 경우 사용 가능한 방법이다. 현기증 발작이 사라질 때까지 고실 내 주사(40 mg/mL)를 반복하게 된다[32]. 3개의 전향적, 이중맹검, 무작위대조실험과 코크란 분석에서 치료적 효과가 밝혀졌다[5]. 고실 내 메틸프레드니솔론과 젠타마이신을 비교한 무작위, 이중맹검, 효과 비교연구에서 두 약물 모두 어지럼 발작을 줄이는 효과를 보여주었다[31].
메니에르병 치료 약물 개발의 동향과 신약개발 임상연구의 현황
청각 생물학의 성장에도 불구하고, 난청 약물 개발에 있어 근원적 난관은 혈액-미로 장벽(blood labyrinth barrier)이 존재하여, 와우내로의 효과적인 약물 수송 방법이 부재하다는 점이다. 이에 와우내로의 효과적인 국소약물 수송의 중요성이 대두되어, 국소전달이 갖는 장점으로 이와 관련된 연구가 진행되어오고 있다. 즉, 국소 주입을 통해 중이강에 자리잡은 약물이 반투막인 정원창을 통해 외림프와 내림프에 직접 전달되기 위해 적절한 위치에서 안정적 유지효과를 나타내도록 제형의 개발이 이루어지고 있다[33]. 특히 정원창을 통한 방식은 덜 침습적이고, 소분자 약물, 생물학적제제, RNA/DNA 기반 분자 및 바이러스 벡터를 이용하여 지속 전달이 가능함이 밝혀졌다. 이들의 전달을 위한 nanoparticle (나노입자), hydrogel, magnetic bead, oil 등 제형의 약물 수송 연구가 진행 중이며, 여러 전략을 결합하여 해부학, 생리학적 장벽을 포괄적으로 극복하려는 시도가 이루어지고 있다.
바이러스 벡터를 통한 연구도 진행 중이나, 잠재적 위험에 대한 우려로 나노입자를 포함한 나노물질 약물 수송 연구가 활발히 진행되고 있다. 나노입자는 1-1,000 nm 크기의 inorganic molecule로 진단 및 치료에 사용될 수 있다. 나노입자는은 생체 적합성, 생화학적 안정성, 표적 가능성의 특징을 가지며, 향상된 기능을 가지고 MRI를 포함한 영상기술에도 적용 가능하며, 표적약물전달에 사용될 수 있다[34]. 나노입자는 분자 주위에 보호층을 생성함으로써 약물 분해와 관련된 문제를 극복하였고, 입자의 전하 및 친수성과 같은 표면의 물리화학적 특성을 조절하는 능력으로 인해 순환하는 동안 반감기가 연장되어 더 많은 조직에 침투, 흡수가 가능하여 기존 약물 전달 시스템의 문제를 극복하였다. 약물 전달을 위한 나노기술은 nanogel, polymeric nanoparticle, inorganic nanoparticle이 대표적이고, 다른 기술과 함께 사용하기에 적합하다. Hydrogel은 정원창막 접촉 시간을 증가시키고 유스타키오관을 통한 약물 청소를 감소시키는 특성을 갖기에, nanoparticle과 hydrogel을 조합한 adaptable hybrid system은 많은 수분을 함유해 수일에서 수개월에 걸쳐 안정적인 상태로 약물을 방출할 수 있다. 이러한 개선된 수송방식을 적용하여 메니에르병 치료에 널리 이용되는 젠타마이신이나 덱사메타손의 고실 내 주입의 효과를 높일 수 있다. 기존의 약물 주입은 유스타키오관의 존재로 인해 많은 양의 약물이 이 메커니즘을 통해 제거되어 효능이 제한되었으며, 또 다른 방식인 직접 미세 주입은 microneedle로 천공하여 정원창막 투과성을 직접적으로 증가시키고, 정원창막 상호 변동성의 영향을 줄이는 방식으로 고실 내 주사보다 제어가 쉬우나, 내이 손상 또는 외상의 위험을 증가시킬 가능성이 있었다. 반면 나노입자를 기본으로 한 약물은 연장된 반감기, 더 나은 세포 내 침투와 흡수, 세포 특이적 전달, 일관된 용량의 전달을 기대할 수 있다[35].
FDA에서 승인된 메니에르병 진단 및 치료에 가능한 나노입자는 superparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPIONs), polylactic-co-glycolic acid (PLGA) nanoparticle, liposomes가 있다. 기존 수용액제제 약물 주입이 갖는 짧은 통과 시간, 최적수준 이하의 약물 농도의 단점을 보완하고자, 나노입자-hydrogel 복합재료인 hydrogelbased formulation (poloxamer, chitosan, polyethylene glycol, hyaluronic acid, alginates, and gelatin)을 이용한 연구도 진행되고 있다[36]. PLGA를 chitosan/glycerophosphate-based thermosensitive hydrogel에 로딩하면 PLGA 나노입자 단독 투여에 비해 달팽이관 내 약물 체류 시간이 증가한다. Poloxamer와 같은 친수성 분자로 PLGA 나노입자의 표면을 변형하면 세포 흡수를 더욱 향상시킬 수도 있다. 또한 PLGA 기반의 나노입자가 탑재된 SPIONs는 외부 자기장을 사용하여 정밀하게 움직일 수 있으며, 세포를 약화시키거나 손상시키지 않고 마우스 및 체외(in vitro) 인간 모델의 혈액뇌장벽을 통과할 수 있어 약물 전달에 연구 중이다[37,38]. 이들은 약물의 방출을 지속시켜 접촉 시간을 늘리고 치료농도 수준에서 약물을 방출할 수 있게 하며, chitosanases 효소를 사용하여 치료 효과가 달성되면 각 hydrogel의 활성을 역전시킬 수 있도록 하여 부작용을 막는다. 열가역성 글리콜 중합체(glycol polymer)의 완충 용액 내 덱사메타손 현탁액을 포함한 poloxamer 407 (OTO-104)은 실온에서 액체이며 주사기로 쉽게 주사할 수 있고, 고실 내 주사 후 체온에서 몇 초 안에 겔화되고 정원창 틈새(round window niche)를 통해 동물실험에서 2-3개월 동안 내이에 덱사메타손의 지속적인 노출을 제공하는 것이 증명되었다[39]. 이에 hydrogel 기반 스테로이드제제인 poloxamer 407의 임상 및 전임상연구가 진행되었으나, Otonomy사가 시행한 메니에르병 환자 대상 3상 무작위 실험 세가지 중 오직 한 연구에서만 본 약제의 단일 고실 내 주사시 위약에 비해 통계적으로 의미 있는 현기증 감소를 입증하였다[40].
메니에르병 신약개발 영역에서 현재 3상을 진행 중인 유일한 약물은 Sound Pharmaceuticals사의 Ebselen (SPI1005)이다. Glutathione peroxidase 유사체로써 새로운 항염증 경구약물로 글루타싸이온 과산화효소 활동을 모방, 유도하는 셀렌 유기 화합물이며, 중추 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 신경염증을 줄이는 데 효과적이다. 글루타싸이온 과산화효소 활동은 내이, 망막, 뇌의 전전두엽 피질, 폐 및 신장의 여러 세포 유형 및 조직에 매우 중요하며, 환경 손상 또는 노화에 노출되는 동안 감소하며, 글루타싸이온 과산화효소 활동의 손실은 동물 모델에서 감각신경성 난청을 초래하는 것으로 나타났다. 여러 전임상을 통해 약물의 다양한 감각신경성 난청의 예방과 치료제로의 잠재성을 보여주었다[41,42]. 메니에르병의 동물 모델은 아직까지 개발되지는 못하였으나[43], 급성 소음성 난청 모델에서 내림프수종이 확인되었고, Ebselen이 이를 경감시키는 것을 실험으로 보여줌으로써[44], 메니에르병에서 특발성 내림프수종을 완화시킬 것으로 기대되어 메니에르병 치료에 적용되었다[45]. 또한 메니에르병 및 급성 소음성 난청에 대한 SPI-1005 치료의 안전성과 효능이 여러 차례의 2상 임상시험에서 입증되었다[44].
SPI-1005는 소음성 난청과 aminoglycoside 항생제나 platinum 기반 항암제에 의한 이독성(난청, 이명, 어지럼/현훈)을 포함한 여러 신경이과적 문제의 개선을 목표로 하며, 활성 2상 또는 3상 무작위대조시험에서 테스트되고 있다. 3상 임상시험을 위한 대상자 모집이 완료되어 난청을 가진 메니에르병 성인에서 무작위 이중맹검 연구가 진행 중이며, 2024년 종료 예정이다. 9개월 동안 위약과 SPI-1005 치료(하루에 두 번 400 mg, 28일 복용)를 비교하여, 부작용 발생률, 저주파 청력 역치 변화, words in noise test 점수 변화 및 2차 결과 측정에서는 이명, 이충만감, 어지럼의 심각도, 변화를 측정 중이다. Sound Pharmaceuticals사 이외에도 Adare Pharma Solutions, Apsen Farmaceutica, Quark Pharmaceuticals, Spiral Therapeutics, Steel Therapeutics, Synphora AB 등이 대표적으로 메니에르병 치료 신약을 연구 중이며, 약물 투여 경로는 고실 내 국소전달과 경구 전달이며, 약물의 타겟은 glucocorticoid receptor, caspase 2, glutathione peroxidase, and prostaglandin F2 alpha receptor이며, mechanism of action은 glucocorticoid receptor agonist, caspase 2 inhibitor, glutathione peroxidase activator, and prostaglandin F2 alpha receptor agonist이다. 주요 분자유형은 저분자(small molecule)와 antisense RNAi oligonucleotide이다.
약물 재창출(drug repurposing)의 측면에서 serotonin, norepinephrine reuptake inhibitor인 venlafaxine 복용의 어지럼 발작의 횟수, 심각도, 어지럼장애척도(dizziness handicap inventory)를 포함한 주관적 questionnaire 결과를 randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover, pilot trial을 진행 중에 있으며, House Institute Foundation에서 알레르기 비염 및 천식(allergic rhinitis and allergic asthma) 약물인 Montelukast의 메니에르병에서의 효과에 대한 임상연구 대상자를 모집하고 있다.
메니에르병에 대한 연구의 동향과 치료의 미래
메니에르병의 최근 연구는 내림프수종, 유전학 및 면역학의 세 가지 영역에 초점을 맞추고 있으며, subtyping과 함께 etiology 기반의 유전자검사 및 사이토카인, 내림프수종의 병리학에 의해 표현형에서 관찰되는 특성들을 ‘특정 병태생리학적, 생물학적 기전으로 설명 가능한 집단’으로 분류하는 endotyping에 대한 노력이 이루어지고 있다. 이러한 노력은 질병의 기전에 대한 더 나은 이해를 통해 진단과 치료에 접근하려는 노력이다.
메니에르병은 유전적 소인이 있는 것으로 알려져 있으며, 가족성 메니에르병은 여러 유전자가 관련된 사례의 약 8-10%에서 발견된다. 단일유전자변이에 의한 감각신경성 난청 및 가족성 메니에르병의 일부 형태는 유전자 및 세포 치료의 혜택을 받을 수 있는 희귀 질환이다[46,47]. 유전적 요인에는 고립된 가족의 단일유전자형과 대부분의 가족 및 산발적 사례의 다유전자형이 포함되며, 산발적인 돌연변이 유전자에는 GJB2, USH1G, SLC26A4, ESRRB, CLDN14, NTN4 및 NOX3이 있으며, 가족성 메니에르병에서 돌연변이 유전자로 FAM136A, DTNA, PRKCB, COCH, DPT, SEMA3D, STRC, HMX2, TMEM55B, OTOG 및 LSAMP가 포함된다. 또한 OTOG 유전자의 드문 미스센스 돌연변이는 가족성 메니에르병의 33%와 관련이 있다[48]. 메니에르병에 대한 유전적 연구결과는 질환과 염증, 면역, 림프액의 수분 및 이온 균형, 바이러스 감염, 대사 및 신경 전도의 비정상적인 기능과 관련될 수 있음을 시사하여 메니에르병의 병인의 복잡성과 다양성을 입증하고 있으며, 이 질환이 하나의 유전자가 병리를 유발하는 것이 아닌 oligogenic 장애로 간주되어야 함을 시사한다. 단일유전자 원인의 난청과 메니에르병 모델에 잠재적으로 적용될 수 있는 줄기세포 치료들의 몇몇 임상시험들이 있었으나, 아직 연구결과 간 격차가 해결되지 않았으며, 감각신경성 난청 및 가족성 메니에르병의 150개 이상의 유전자가 모델링되어야 한다. 한편, 내이 장애를 조사하기 위한 인간만능줄기세포 연구에 있어 제한점은 긴 시간의 소요, 재현이 어려운 배양 프로토콜, 조직 파생의 다양한 효율, 숙주 조직의 제한된 분화와 통합이다[49]. 인간 역분화줄기세포는 내이 질병 발달의 초기 단계에서 희귀 변이의 기능적 결과를 연구하고 표현형을 회복하기 위한 새로운 유전자 치료법을 설계하는 신뢰할 수 있는 모델이며, 유전적 난청 및 전정 장애에 대한 희귀 변이의 영향을 밝히고, 질병의 기본 분자 메커니즘을 조사하고, 세포 및 오가노이드의 표현형에 대한 유전적 돌연변이의 영향을 분석 하여 치료법을 설계하기 위한 도구로 사용될 수 있을 것이다.
면역 메커니즘 규명 또한 연구의 대상이다. 가능한 면역 메커니즘에는 I형 알레르기, 자가면역, 순환 면역 복합체 및 면역 유전학이 포함되며 내이는 세포성 및 체액성 면역을 수반하는 자가항원으로서 면역 반응에 참여할 수 있다. 면역 메커니즘의 이해를 통해 메니에르병의 정확한 병인 및 향상된 진단 및 개인에 대한 정밀 치료 및 표적 치료를 용이하게 할 수 있을 것으로 보인다. 사이토카인에 대한 연구에서 이른 나이 발생한 메니에르병 환자의 경우, 편두통의 동반 가능성이 더 높았고, CCL18, CCL22, CCL4와 같은 일부 케모카인의 수준은 대조군보다 메니에르병 또는 편두통 환자에서 더 높았다. 이는 메니에르병에서 단핵세포의 메틸화 프로필의 변화가 확인되어 면역 세포의 활성화 수준이 증가했기 때문으로 생각할 수 있으며, 메니에르병과 편두통이 자가 염증과 관련이 있음을 시사하였다. 또한 높은 수준의 염증 인자를 가진 경우 glucocorticoid의 고실 내 주사에 더 적합하며, 인터루킨 1 (interleukin 1) 억제제는 메니에르병 치료에 효과적일 수 있을 것이다[50].
결론
아직 메니에르병의 병인은 명확히 규명되지 않았으며, 완벽한 치료는 불가한 실정이다. 이에 생활습관을 교정하면서 보존적 약물치료를 우선하며, 병의 악화 시에 파괴적 치료를 고려하게 된다. 내이로의 효과적 국소 약물 전달 기술의 개발과 신약개발이 진행 중이며 임상시험이 이루어지고 있다. 동시에 메니에르병은 이질적인 질환(heterogeneous disease)이라는 인식하에, 다양한 아형들(subtypes)을 구분하고자 하는 노력의 일환으로 표현형(phenotype)과 내재형(endotype)을 반영한 유전, 면역연구가 진행 중이며, 질병 기전에 대한 정확한 이해를 통해 메니에르병의 정확한 진단, 예후 예측과 악화방지, 예방을 포함한 개인 맞춤형 치료가 가능해질 것이다.
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